Compuestos di-sustituidos de diamino-3,4-ciclobuteno-3-diona-1,2 útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimiocinas.

Compuestos novedosos disustituidos de diamino-3,4-ciclobuteno-3-diona-1,

2, que tienen la siguiente fórmula general (1), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:**Fórmula**

en la que,

R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo,

R2 representa un ciclo de cuatro átomos seleccionados entre las estructuras (1) y (2) siguientes:**Fórmula**

en la que R5 y X tienen el significado indicado a continuación,

R3 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (a) a (o) siguientes:**Fórmula**

en las que R7, R7a, Y y Z tienen el significado indicado a continuación, precisándose que los ciclos (a) a (o) pueden, en su caso, incluir varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de dichos grupos R7 como máximo igual al número de átomos que se pueden sustituir en el ciclo;

R4 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguientes:**Fórmula**

en las que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R15 tienen el significado indicado a continuación, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn,

R7 representa un radical R16, un halógeno, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, - SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 o -CO2R16,

R7a representa un átomo de hidrógeno o bien un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, - NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,

R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, - SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o -CO2R16,

o incluso, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo que comprende los ciclos que tienen las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguiente, si bien pueden formar conjuntamente, con el enlace que los une, un ciclo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

R13 y R14 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, - NHSO2NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o - CO2R16,

R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,

R16 y R17 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

incluso cuando R16 y R17 se encuentran en el mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que incluye en su caso uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógenos además del átomo de nitrógeno común al que ambos están unidos, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R6, Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

Compuestos di-sustituidos de d¡am¡no-3,4-c¡clobuteno-3-d¡ona-1,2 útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimiocinas

Campo de la invención:

La presente Invención se refiere a nuevos compuestos dl-sustltuldos de diamlno-3,4-ciclobuteno-3-dlona-1,2, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, así como acerca del uso de dichos compuestos y de composiciones para el tratamiento de patologías mediadas por quimiocinas.

Estado de la técnica anterior a la invención:

Las quimiocinas, o citocinas, son proteínas solubles de pequeño tamaño. Su papel más conocido es la atracción y el control del estado de activación de las células del sistema ¡nmunltarlo. Todas las quimiocinas ejercen su función fijándose a receptores acoplados a las proteínas G. Algunas quimiocinas se consideran como prolnflamatorlas. La secreción de estas quimiocinas se puede Inducir durante la respuesta inmune para favorecer la llegada de células del sistema Inmune a un sitio Infeccioso.

Existen dos tipos de quimiocinas: las quimiocinas prolnflamatorlas y las quimiocinas constitutivas.

Las quimiocinas proinflamatorlas, (o "¡nduclbles") se producen en los sitios de inflamación procedentes de células de tejidos o leucocitos infiltrados, después de entrar en contacto con un agente patógeno.

Las quimiocinas constitutivas (u "homeostátlcas") se producen en los órganos linfoides y en determinados órganos no linfoides tales como la piel de las mucosas. Regulan el tráfico linfocitario y la ubicación de los llnfocltos en los órganos durante la linfopoyesls, pero también para mantener la vigilancia.

La nomenclatura de estos receptores de quimiocinas se basa en el grupo de quimiocinas a las que pertenece su ligando. Así, los receptores que corresponden a las quimiocinas del grupo CXC, por ejemplo, se denominan CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, etc., y los receptores que corresponden a las quimiocinas del grupo CC, por ejemplo, se denominan CCR1, CCR2, CCR3, etc. Todos estos receptores tienen una estructura terciaria similar, y están acoplados a una proteína G. Por tanto, pertenecen a la superfamllla de las GPCR (G Protein Coupled Receptor).

La interleuquina-8 o IL-8 (también denominada CXCL-8) forma parte de la familia de las quimiocinas CXC, que tiene un papel fundamental en el reclutamiento de los neutrófilos hacia el sitio de Inflamación. Dos receptores, CXCR1 y CXCR2, se conocen por ser específicamente activados mediante la IL-8. Mientras que CXCR2 se une con fuerte afinidad a IL-8 y a las quimiocinas relacionadas, como CXCL6, CXCL5, CXCL3, CXCL2 y CXCL1, CXCR1 se une únicamente a IL-8. Niveles elevados de IL-8 y las quimiocinas relacionadas (CXCL5, CXCL2 y CXCL1) se han descrito en las lesiones de acné inflamatorio (J Invest Dermatol. 2006; 126:1071-9; Am J Pathol. 2005; 166(6): 1691- 9; Diagn Pathol. 2007 30 Ene; 2:4).

Los primeros indicios demuestran la expresión de CXCR2 en el acné Inflamatorio (Trlvedl et al. J Invest Dermatol. 2006 126(5):1071-9). Así, los antagonistas dobles de CXCR1 y CXCR2 podrían permitir disminuir rápidamente los efectos perjudiciales de la respuesta inflamatoria de IL-8.

La solicitud de patente WO 02/083624 (SCHERING/PHARMACOPEIA) divulga más concretamente compuestos sustituidos de ciclobutenodiona-1,2 que pueden modular la actividad de los receptores de quimiocinas de tipo CXC, y más concretamente la actividad de los receptores CXCR1 y CXCR2. Entre estos compuestos, el compuesto SCH- 527123 (que corresponde al ejemplo 360,71 de la página 281), también denominado Navarlxln, está en desarrollo (Fase II) para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (o EPOC, (o COPD por Chronlc Obstructive Pulmonary Disease). Este compuesto también ha sido objeto de estudios de fase II en el la psoriasis, pero estos desarrollos se han detenido.

En la actualidad se sabe que numerosas patologías de tipo inflamatorio están mediadas por quimiocinas. Existe, por tanto, una necesidad no satisfecha por el momento de tratar el componente inflamatorio de las patologías de interés en el campo de la dermatología como, por ejemplo, el acné, la rosácea y también las dermatosis neutrófilas, especialmente la psoriasis.

Análogamente, la promesa de obtener nuevos tratamientos eficaces para tratar las enfermedades mediadas por quimiocinas mediante antagonistas de los receptores de quimiocinas no se ha mantenido. Efectivamente, vahos estudios clínicos han fracasado en la fase II. Una de las razones que pueden explicar estos fracasos es el "solapamiento" de los efectos biológicos de las diferentes quimiocinas inducidas en situación patológica. En la actualidad, el tradicional "Drug discovery process" tiene por objetivo de identificar moléculas que se dirigen a un receptor específico sin efecto "off target". Esta hipótesis no es, sin duda, el más adecuado para tratar enfermedades inflamatorias complejas. Cada vez más hipótesis parecen privilegiar la investigación de moléculas específicas con

amplio espectro de acción ("promiscuous compounds"), dichas hipótesis también podrían considerarse más eficaces para tratar enfermedades complejas y multifactoriales (Frantz S. Drug discovery: playing dirty. Nature. 13 de octubre de 2005; 437(7061 ):942-3; Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non- selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. abril de 2004; 3(4):353-9.)

O bien, el solicitante descubrió nuevos compuestos que presentan una actividad antagonista no solamente con respecto a los receptores de tipo CXCR1 y CXCR2, pero también una fuerte actividad antagonista con respecto a los receptores de quimiocinas, especialmente los receptores CCR6 y CXCR3. Estos compuestos presentan de forma sorprendente una polifarmacología, lo que les proporciona un interés adicional con respecto a los compuestos ya conocidos en el tratamiento de las patologías mediadas por las quimiocinas, y más especialmente patologías de tipo dermatológico.

Además, estos compuestos novedosos muestran una estabilidad hepática muy inferior a la de los compuestos ya descritos, que pueden bloquear la activación de los receptores CXCR1 y CXCR2 como por ejemplo, el compuesto SCH-527123. Esta propiedad particular tiene la ventaja de disponer de nuevos complejos que tienen, sorprendentemente, un perfil más adaptado para el tratamiento por vía tópica de patologías de tipo dermatológico. Efectivamente, su inestabilidad hepática conlleva una baja exposición sistémica, casi nula, y, por tanto, efectos secundarios limitados.

Otra particularidad de los compuestos descritos en la presente invención es su constante de disociación con respecto a los receptores de tipo CXCR1 y CXCR2, constante que es muy Inferior a la de los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 02/083624, como por ejemplo SCH-527123. Efectivamente, se ha descrito que la molécula SCH-527123 tiene un tiempo de disociación de aproximadamente 22 h (disociación pseudoirreversible) (Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322:477- 485, 2007), mientras que los tiempos de disociación de los compuestos de la presente Invención son muy inferiores.

Los ejemplos de la bibliografía muestran que una disociación rápida de los antagonistas favorece una disminución de su toxicidad. Esto se ha descrito para los antagonistas de los receptores dopamina D2 (Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369), los receptores A/-metil-D-aspartato (NMDA) (Nat Rev Drug Disc (2006) 5(2):160-170.) y también para los antiinflamatorios no esteroideos (Lett Drug Des Discov (2006) 3(8):569-574. y Pharm Med (2008) 22(1 ):23- 34). Efectivamente, un tiempo de disociación largo tendría tendencia a inducir efectos indeseables. Con un tiempo de disociación rápido, los compuestos de acuerdo con la invención tienen, por tanto, efectos secundarios reducidos.

Sumario de la invención:

Un primer objeto de acuerdo con la invención se refiere a compuestos novedosos disustituidos de diamino-3,4- c¡clobuteno-3-d¡ona-1,2 que tiene la fórmula general (1) siguiente:

(I)

así como sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para los cuales los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son como se definen más adelante en la descripción detallada de la invención.

Un segundo objeto de acuerdo con la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula general (1), de una de sus sales o sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables junto con un disolvente o un transportador farmacéuticamente aceptable.

Un tercer objeto de acuerdo con la invención... [Seguir leyendo]

1. Compuestos novedosos disustituidos de diamino-3,4-ciclobuteno-3-diona-1,2, que tienen la siguiente fórmula 5 general (1), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

R4

O O

N

H

N-'f-

H R1

R3

R2

(I)

en la que,

R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo,

R2 representa un ciclo de cuatro átomos seleccionados entre las estructuras (1) y (2) siguientes:

R5

X

iX

R5

(D (2)

en la que R5 y X tienen el significado indicado a continuación,

R3 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (a) a (o) siguientes:

en las que R7, R7a, Y y Z tienen el significado Indicado a continuación, precisándose que Ios ciclos (a) a (o) pueden, en su caso, incluir varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de dichos grupos R7 como máximo igual al número de átomos que se pueden sustituir en el ciclo;

R4 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por Ios ciclos que tienen las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguientes:

R12

en las que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R15 tienen el significado indicado a continuación,

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono,

R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn, R7 representa un radical R16, un halógeno, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, - S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 o -C02R16,

R7a representa un átomo de hidrógeno o bien un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, -OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17, - NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,

R9, R10, R11 y R12 son Idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -S02R16, - S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16,

o incluso, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo que comprende los ciclos que tienen las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguiente, si bien pueden formar conjuntamente, con el enlace que los une, un ciclo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalqulio,

R13 y R14 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, - NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o - C02R16,

R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -S02R16, -COR16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,

R16 y R17 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

incluso cuando R16 y R17 se encuentran en el mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que incluye en su caso uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógenos además del átomo de nitrógeno común al que ambos están unidos, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R6,

Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (1) anteriormente citada:

R1 representa un átomo de hidrógeno,

R2 representa un ciclo de cuatro eslabones que tiene la estructura (2) siguiente:

R5

X

(2)

en la que R5 y X tienen el significado indicado a continuación,

R3 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (a), (b) y (d) siguientes:

en las que R7, R7a, Y y Z tienen el significado indicado a continuación, precisándose que los ciclos (a), (b) y (d) pueden, en su caso, incluir varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de dicho grupo R7 como máximo igual al número de átomos que se pueden sustituir en el ciclo; R4 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) siguientes:

en las que RB, R9, R10, R11, R12, R13 y R15tienen el significado indicado a continuación,

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono,

R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn,

R7 representa un halógeno, un radical R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, - S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 o -C02R16,

R7a representa un átomo de hidrógeno o bien un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -C0NR160H, -NR16R17, -S03H, - OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, - C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,

R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por

un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, -

S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16,

o incluso, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en un ciclo aromático

o heteroaromático seleccionado del grupo que comprende los ciclos que tienen las fórmulas

(p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) siguientes, si bien pueden formar conjuntamente, con el enlace que los une, un

ciclo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

R13 se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, - CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, - NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16,

R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -S02R16, -COR16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,

R16 y R17 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo

de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o clcloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR1B en el que R1B representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

o incluso cuando R16 y R17 se encuentran en el mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que incluye en su caso uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógenos además del átomo de nitrógeno común al que ambos están unidos, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R6,

Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o 2, caracterizado porque en la fórmula (1) anteriormente citada: R1 representa un átomo de hidrógeno,

R2 representa un ciclo de cuatro átomos que tiene la estructura (2) siguiente:

R5

X

(2)

en la que R5 y X tienen el significado Indicado a continuación,

R3 representa un ciclo heteroaromático que tiene la fórmula (d) siguiente:

(d)

en la que R7, Y y Z tienen el significado indicado a continuación, precisándose que el ciclo (d) puede, en su caso, incluir varios grupos R7 idénticos o diferentes, siendo el número total de dicho grupo R7 como máximo igual al número de átomos que se pueden sustituir en el ciclo;

R4 representa un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo constituido por los ciclos que tienen las fórmulas (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) siguientes:

(09) <ah>

en las que R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R15 tienen el significado indicado a continuación,

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono,

R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn,

R7 representa un átomo de halógeno, un radical R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, - S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17

o -C02R16, R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, -OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, -C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,

R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, - S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16, o incluso, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en un ciclo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo que comprende los ciclos que tienen las fórmulas (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) siguientes, pueden formar conjuntamente, con el enlace que los une, un ciclo arllo, heteroarllo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

R13 se selecciona del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, - CF3, -OCF3, -OH, -SH, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NHS02NR16R17, -NR16R17, -NR16CONR16R17, - NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16,

R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -S02R16, -COR16, -C02R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,

R16 y R17 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

incluso cuando R16 y R17 se encuentran en el mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que incluye en su caso uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógenos además del átomo de nitrógeno común al que ambos están unidos, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el que R18 representa

un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R6,

Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que en la fórmula (1) anteriormente citada:

R1 representa un átomo de hidrógeno,

R2 representa un ciclo de cuatro átomos que tiene la estructura (2) siguiente:

R5

X

(2)

en la que R5 y X tienen el significado Indicado a continuación,

R3 representa un ciclo heteroaromático que tiene la fórmula (d) siguiente:

R7

(d)

en la que R7, Y y Z tienen el significado Indicado a continuación, precisándose que el ciclo (d) puede, en su caso, incluir vahos grupos R7 Idénticos o diferentes, siendo el número total de dicho grupo R7 como máximo igual al número de átomos que se pueden sustituir en el ciclo;

R4 representa un ciclo aromático que tiene la fórmula (t) siguiente:

R11

<t)

en las que R8, R9, R10, R11 y R12 tienen el significado indicado a continuación,

R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado que comprende de 1 a 5 átomos de carbono,

R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn,

R7 representa un radical R16, un halógeno, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -N02, -CN, -S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16C02R17 o -C02R16,

R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR160H, -NR16R17, -S03H, - OCOR16, -NHS02R16, -S02NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16C02R17, -NHS02NR16R17, - C02R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,

R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -OH, -N02, -CN, - S02R16, -S02NR16R17, -NR16COR17, -NR16C02R17, -CONR16R17, -COR16 o -C02R16, o incluso, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en el ciclo aromático (t), pueden formar conjuntamente, con el enlace que los une, un ciclo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo,

R16 y R17 son idénticos o diferentes, y se seleccionan independientemente en el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arllalqullo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalqullalqullo, un grupo -CH2COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

Incluso cuando R16 y R17 se encuentran en el mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que Incluye en su caso uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógenos además del átomo de nitrógeno común al que ambos están unidos, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el que R18 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R6,

Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitro sustituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 asociado con un disolvente o un transportador farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como medicamento.

7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por a-quimiocinas.

8. Compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades del grupo que comprende las dermatosis neutrófilas, especialmente la psoriasis, la dermatitis atópica, el acné, la rosácea, el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, las enfermedades respiratorias en adultos, la artritis, las enfermedades intestinales inflamatorias, la enfermedad de Crohn, el rechazo de injerto, la mucoviscidosis y los cánceres cutáneos.

9. Compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades dermatológicas tales como las dermatosis neutrófilas, especialmente la psoriasis, la dermatitis atópica, el acné y la rosácea.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre la lista constituida por:

1/ 2-h¡drox¡-N,N-d¡met¡l-3-(2-{[(5-met¡l-furan-2-il)-(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clo-but-1-

en¡lamino)-benzam¡da

21 3-(2-{[(3-Fluoromet¡l-oxetan-3-¡l)-(5-met¡l-furan-2-il)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-en¡lam¡no)-2-h¡drox¡-N,N- dimetil-benzamida

3/ 3-(2-{[(3-Et¡l-oxetan-3-¡l)-(5-met¡l-furan-2-¡l)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-en¡l-am¡no)-2-h¡drox¡-N,N-d¡met¡l- benzamida

4/ ácido 2-hidroxi-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)- benzoico

5/ 3-[2-hidroxi-3-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil- oxetan-3-il)-met¡l]-am¡no}-c¡clobut-3-eno-1,2-diona

6/ 3-[2-hidroxi-3-((S)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]- amino}-ciclobut-3-eno-1,2-diona

7/ Éster terc-butílico del ácido (R)-1-[2-h¡drox¡-3-(2-{[(5-met¡l-furan-2-il)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4- dioxo-ciclobut-1-en¡lamino)-benzo¡l]-p¡rrol¡d¡na-2-carboxíl¡co

8/ (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(R)-(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-met¡l]-am¡no}-3,4-dioxo-ciclobut- 1-enilamino)-benzoil]-p¡rrol¡d¡na-2-carbox¡lato de metilo

9/ (S)-1-[2-h¡drox¡-3-(2-{[(R)-(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-metil]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut- 1-enilamino)-benzoil]-pirrolid¡na-2-carbox¡lato de metilo

10/ ácido (R)-1-[2-h¡drox¡-3-(2-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-am¡no}-3,4-dioxociclo-but-1-

enilamino)-benzoil]-pirrolidina-2-carboxílico

11/ 3-[2-hidroxi-3-(1-hidrox¡-eth¡l)-fenilamino]-4-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-am¡no}-ciclobut-3- eno-1,2-diona

12/ 3-(2-hidroxi-3-isobutiril-fenilamino)-4-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-am¡no}-c¡clobut-3-eno-

1.2- diona

13/ 3-(4-h¡droxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-iso¡ndol-5-ilam¡no)-4-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]- amino}-ciclobut-3-eno-1,2-diona

14/ 3-[2-hidroxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-amino}-

ciclobut-3-eno-1,2-diona

15/ 3-[2-h¡droxi-3-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-

ciclobut-3-eno-1,2-diona

16/ 3-(4-h¡drox¡-pirimidin-5-ilamino)-4-{[(5-metil-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-amino}-ciclo-but-3-eno-1,2-

diona

17/ 3-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-metil]-amino}-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-ilamino)-

ciclobut-3-eno-1,2-diona

18/ 3-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-met¡l]-amino}-4-(6-metil-2-oxo-2H-piran-3-ilam¡no)-ciclobut-3-eno-

1.2- diona

19/ 3-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-metil]-amino}-4-(1-metil-2-oxo-1,2-d¡hidro-piridin-3-ilam¡no)-

ciclobut-3-eno-1,2-diona

20/ 3-(2-hidroxi-piridin-3-ilamino)-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-met¡l]-amino}-ciclobut-3-eno-1,2-

diona

21/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilamino)-bencenosulfonamida

22/ 2-h¡droxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilamino)-bencenosulfonamida

23/ 3-(3H-benzotriazol-4-ilamino)-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-ciclobut-3-eno-1,2-

diona

24/ 3-{[(5-Met¡l-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-am¡no}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-ilamino)-ciclobut- 3-eno-1,2-diona

25/ 3-hidrox¡-4-(2-{[(R)-(5-met¡l-furan-2-il)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxciclobut-1-eny-lamino)- tiofeno-2-carboxilate de dimetilamida

26/ 3-[[2-(3-D¡met¡lcarbamo¡l-2-hidroxi-fenilam¡no)-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-enilamino]-(5-metil-furan-2-il)-metil]-3- metil-azetidina-1-carboxilato de tere-butilo

27/ 3-(2-{[(4,5-d¡met¡l-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-il)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,N- dimetil-benzamida

28/ 3-(2-{[(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-(3-metox¡-fenil)-metil]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-en¡lam¡no)-2-hidroxi-N,N-dimetil- benzamida

29/ 3-(2-{[(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-(4-metox¡-fenil)-metil]-am¡no}-3,4-dioxo-c¡clobut-1-en¡lam¡no)-2-hidroxi-N,N-dimetil- benzamida

30/ 3-(2-{[benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l-(3-metil-oxetan-3-il)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut -1-enilamino)-2-hidroxi-N,N- dimetil-benzamida

31/ 3-[3-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-{[(5-metil-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-met¡l]-amino}- ciclobut-3-eno-1,2-diona

32/ 1-[3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-amino}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-enilam¡no)-benzo¡l]-

piperidina-2-carboxilato de metilo

33/ 1-[3-(2-{[(5-Metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-ciclobut-1-enilam¡no)-benzo¡l]-

pirrolidina-2-carboxilato de metilo

34/ 2-hidrox¡-N,N-d¡met¡l-3-(2-{[(3-met¡l-oxetan-3-¡l)-t¡ofen-2-il-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-emlamino)-

benzamida

35/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(3-metil-oxetan-3-il)-(5-metil-tiofen-2-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilam¡no)-benzam¡da

36/ 3-(2-{[furan-2-il-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1 enilamino)-2-hidroxi-N,N-di-metil-

benzamida

37a / 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(4-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilamino)-benzamida

37b/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(3-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

en¡lam¡no)-benzam¡da

38/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(4-isopropil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilamino)-benzamida

39/ 3-(2-hidroxi-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-ciclobut-3-

eno-1,2-diona

40/ 3-(6-cloro-2-hidroxi-piridin-3-ilamino)-4-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-ciclobut-3-eno-

1,2-diona

41/ 3-{[(5-Metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-4-ilamino)-

ciclobut-3-eno-1,2-diona

42/ 2-hidroxi-3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-

benzonitrilo

43/ (R)-1-[3-(2-{[(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-il)-metil]-amino}-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-

bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo

44/ (S)-1-[4-cloro-3-(2-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-am¡no}-3,4-d¡oxo-ciclobut-1-en¡lam¡no)-

bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo

45/ (S)-1-[2,6-Difluoro-3-(2-{[(5-metil-furan-2-ll)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-am¡no}-3,4-d¡oxo-ciclobut-1-en¡lam¡no)- benzoil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo

46/ (S)-1-[2-cloro-3-(2-{[(5-met¡l-furan-2-¡l)-(3-met¡l-oxetan-3-il)-metil]-am¡no}-3,4-d¡oxo-ciclobut-1-en¡lam¡no)-

benzoil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo

47/ (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(R)-(5-metll-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-am¡no}-3,4-d¡oxo-c¡clo-but-1-

énilamino)-benzoil]-pirrolidina-2-carboxllato de metilo

48/ 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(R)-(5-metll-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)-met¡l]-amino}-3,4-d¡oxo-c¡clobut-1-

énilamino)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida

49/ 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[((R)-5-metil-furan-2-il)-(3-metll-oxetan-3-il)-metil]-am¡no}-3,4-dioxo-ciclobut-1-

enilamino)-benzamida

51/ {[2-hidroxi-3-(2-{[(R)-(5-metil-furan-2-il)-(3-metil-oxetan-3-ll)-met¡l]-amino}-3,4-dioxo-c¡clobut-1-en¡lam¡no)-

benzoil]-metil-amino}-acetato de metilo

52/ 6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metil-furan-2-ll)-(3-metil-oxetan-3-il)-metll]-amino}-3,4-d¡oxo-

ciclobut-1-enilamino)-benzamida

53/ 3-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenilamino]-4-{[(R)-(5-metil-furan-2-¡l)-(3-metil-oxetan-3-¡l)- metil]-amino}-ciclobut-3-ene-1,2-diona

Esquema 1

O.

RNH2

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A

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Esquema 4