Compuestos de pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de PDE10.

Un compuesto representado por la fórmula [I]:**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o ciano;

el anillo A es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,

en la que

el resto heterocíclico en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A es heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomo o un grupo que tiene un anillo de 5 a 6 miembros alifático condensado con él,

y en la que

el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; halógeno; halo-alquilo C1-5; hidroxi; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-5; amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno; y amino cíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno;

el anillo B es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido,

en la que

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico de 4 a 6 miembros o grupo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 6 miembros,

y en la que

el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; oxo; hidroxi; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6; alcoxi C1-6; alquil C1-6- sulfoniloxi; y amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6; e

Y se representa por la fórmula [III]:

-Z-R2 [III]

en la que

Z es -N(R3)-, -O- o alquileno C1-2;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6; o cicloalquilo C3-8; y

R2 es

(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 sustituido con hidroxi, halo-alquilo C1-5 y mono- o di-alquil C1-6 amino; o

(2) un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido;

en la que

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido" representado por R2 está seleccionado del grupo que consiste en grupo heterocíclico monocíclico alifático de 4 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomo(s) seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre; y

cicloalquilo C3-6,

y en la que

el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido" representado por R2 es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; oxo; hidroxi; alcanoílo C2-7; alcoxi C1-6; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de PDE1 CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a novedosos compuestos de pirazolopirimidina que tienen una excelente actividad inhibidora de fosfodiesterasa 1 (PDE1) y útiles como productos farmacéuticos, y a su uso.

TÉCNICA ANTERIOR

La nucleótido fosfodiesterasa cíclica (denominada en lo sucesivo fosfodiesterasa o PDE) es una enzima que hidroliza un enlace fosfodiéster en nucleótidos cíclicos tales como AMPc (adenosín monofosfato-3',5'-cíclico) o GMPc (guanosín monofosfato-3',5'-cícl¡co), etc. como sustrato, para proporcionar nucleótidos tales como 5'AMP (adenosín 5'-monofosfato) o 5'GMP (guanosín 5'-monofosfato), etc.

Los nucleótidos cíclicos tales como AMPc y GMPc participan en la regulación de muchas funciones dentro de un cuerpo vivo como segundos mensajeros de la señalización intracelular. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc, que varían en respuesta a señales extracelulares, están reguladas por un equilibrio entre enzimas que participan en la síntesis de AMPc y GMPc (adenilato ciclasa y guanilato ciclasa) y PDE que participa en la hidrólisis de tales enzimas.

Para la PDE de mamíferos, se han aislado e identificado hasta la fecha muchos tipos de PDE en mamíferos, y se han clasificado en múltiples plurales según homología de secuencias de aminoácidos, propiedades bioquímicas, caracterización por inhibidores y similares (Francis y col., Prog. Nuclelc Acld Res., vol. 65, pp. 1-52, 21).

Entre tales diversas familias de PDE de mamíferos, la fosfodiesterasa 1 (PDE1) [más específicamente la fosfodiesterasa 1A (PDE1A)] reconoce tanto AMPc como GMPc como sustrato. Se ha informado de que PDE1 tiene una mayor afinidad por AMPc. Además, se han aislado e Identificado ADNc de PDE1A humana, de ratón y rata. Además, se ha confirmado la existencia de proteínas PDE1 (Fujishige y col., J. Blol. Chem., vol. 274, pp. 18438-18445, 1999; Kotera y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 261, pp. 551-557, 1999; Soderling y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 96, pp. 771-776, 1999; y Loughley y col., Gene, vol. 234, pp. 19-117, 1999).

Con respecto a compuestos inhibidores de PDE1 (Inhibidores de PDE1), es decir, compuestos que tienen acción inhibidora sobre la actividad enzimática de PDE1, se ha informado de lo siguiente:

Por ejemplo, en los documentos EP125923 (Pfizer) y W25/82883 (Pfizer) se desvelan papaverina y diversos compuestos heterocíclicos aromáticos tales como compuestos de qulnazollna e ¡soqulnazollna como Inhibidores de PDE1.

El documento WO 24/2256 proporciona una clase de compuestos de plrazol[1,5-ajplrlmldlna como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina.

También se ha desvelado en el mismo que los Inhibidores de PDE1 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones tales como:

Trastorno psicótico:

por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme,

trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de la personalidad paranoide o esquizoide, etc.;

Trastorno de ansiedad:

por ejemplo, trastorno de angustia, agorafobia, fobla específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, etc.;

Trastorno del movimiento:

por ejemplo, enfermedad de Huntlngton, dlsclnesla asociada a terapia con agonistas de dopamlna, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, etc.;

Toxicomanía:

por ejemplo, adicción al alcohol, anfetamlna, cocaína u opiáceo, etc.;

Trastornos que comprenden deficiencia cognltlva como síntoma:

por ejemplo, demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia multl-infarto, etc.), delirio, trastorno amnésico, trastorno por estrés postraumático, retraso mental, un trastorno del aprendizaje, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), deterioro cognitivo relacionado con la edad, etc.; y Trastorno del estado de ánimo:

por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II), trastorno ciclotímico, etc.; o Episodio del estado de ánimo:

por ejemplo, episodio depresivo mayor, episodio maníaco o mixto, episodio hipomaníaco, etc.

Además, también se han desvelado allí dentro que los Inhibidores de PDE1 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Parklnson y enfermedad de Huntington,

etc.

En la bibliografía de Menniti y col. [Menniti y col., Curr. Opln. Investlg. Drug., 27, 8(1 ):54-59], se desvela que los inhibidores de PDE1 tienen potencial como agentes antipsicóticos junto con potencial para mejorar los síntomas

cognitivos en esquizofrenia.

El documento W23/693 (Bayer) desvela compuestos de ¡mldazotrlazlna como inhibidores de PDE1. También desvela que los inhibidores de PDE1 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurodegenerativos, especialmente para enfermedad de Parkinson.

El documento W23/14117 (Bayer) desvela diversos compuestos de plrrololsoquinolina como inhibidores de PDE1. También desvela que estos compuestos que tienen acción Inhibidora sobre la actividad de PDE1 muestran actividad antiproliferativa y son útiles para tratar cáncer. Además, desvela que aquellos compuestos son útiles para tratar condiciones de dolor y/o para reducir la temperatura del cuerpo en condición de fiebre.

El documento WO25/12485 (Bayer) desvela que los Inhibidores de PDE1 son útiles para estimular la liberación de insulina de células pancreáticas. Además, se desvela que los Inhibidores de PDE1 son útiles para el tratamiento o la profilaxis de diabetes y enfermedades relacionadas con la misma:

por ejemplo, diabetes de tipo 1 o de tipo 2, diabetes del adulto en jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), intolerancia a la glucosa (IGT), glucemia alterada en ayunas (IGF), diabetes gestacional, síndrome metabólico X, etc.

Véase también el documento W25/12514 (Pfizer), que desvela inhibidores de PDE1 que se dice que son útiles para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal en el tratamiento de pacientes obesos. Además, se desvela allí dentro que aquellos inhibidores de PDE1 son útiles para el tratamiento de diabetes no insulinodependiente (NIDDM), síndrome metabólico e intolerancia a la glucosa etc.

Aquí, con respecto a los compuestos de pirazolopirimidina, se conocen los siguientes compuestos.

El documento W27/7655 (Entremed Inc.) desvela compuestos de pirazolopirimidina que tienen una acción como antagonista de receptores activados por proteinasa. Sin embargo, son claramente diferentes de los compuestos de la presente invención en términos de su acción y estructura farmacológica.

DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos novedosos que tienen una excelente actividad inhibidora de PDE1, procesos para preparar tales compuestos, uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y similares.

Los inventores de la presente invención han encontrado novedosos compuestos de pirazolopirimidina que tienen una excelente actividad inhibidora de PDE1, conduciendo así a la completltud de la Invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula [I]:

el resto heterocíclico en el "grupo heterocíclico opclonalmente sustituido" representado por el anillo A es heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomo o un grupo que tiene un anillo de 5 a 6 miembros alifático condensado con él,

Y

en la que:

R es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o ciano;

el anillo A es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,

en la que

y en la que

el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A es un grupo heterocíclico opclonalmente sustituido con 1 a 6 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; halógeno; halo-alquilo C1-5; hidroxi; alcoxl C1-6; halo-alcoxi C1-5; amlno opclonalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno; y amino cíclico opclonalmente sustituido con 1 a 3 sustltuyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno;

el anillo B es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto representado por la fórmula [I]:

Y

CI]

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o ciano;

el anillo A es un grupo heterocíclico opclonalmente sustituido,

en la que

el resto heterocíclico en el "grupo heterocíclico opclonalmente sustituido" representado por el anillo A es heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como heteroátomo o un grupo que tiene un anillo de 5 a 6 miembros alifático condensado con él, y en la que

el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A es un grupo heterocíclico opclonalmente sustituido con 1 a 6 sustltuyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; halógeno; halo-alquilo C1-5; hidroxi; alcoxi C1-6; halo-alcoxi C1-5; amino opclonalmente sustituido con 1 a 2 sustltuyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno; y amino cíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustltuyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno;

el anillo B es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opclonalmente sustituido, en la que

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico de 4 a 6 miembros o grupo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 6 miembros, y en la que

el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; oxo; hidroxi; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6; alcoxi C1-6; alquil C1-6- sulfoniloxi; y amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6; e Y se representa por la fórmula [III]:

-Z-R2 [III]

en la que

Z es -N(R3)-, -O- o alqulleno C1.2;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6; o cicloalquilo C3-8; y R2 es

(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 sustituido con hidroxi, halo-alquilo C1-5 y mono- o di-alquil C1-6 amino; o

(2) un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido;

en la que

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido" representado por R2 está seleccionado del grupo que consiste en grupo heterocíclico monocíclico alifático de 4 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomo(s) seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre; y cicloalquilo C3-6, y en la que

el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido" representado por R2 es un grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opclonalmente sustituido con 1 a 3 sustltuyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; oxo; hidroxi; alcanoílo C2-7; alcoxi C1-6; y alquilo C1-6 opclonalmente sustituido con 1 a 2 sustltuyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el resto heterocíclico en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, quinolilo, quinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahldroquinoxalinilo, 7,8-dihidro-6H- pirano[2,3-b]pirazin¡lo, p¡rido[3,4-b]pirazinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo;

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B está seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, azetidinilo, ¡mldazolldlnllo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfollnllo, tlomorfolinilo y cicloalquilo C3-6, o grupo monocíclico ¡nsaturado de los mismos; y, el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opclonalmente sustituido" representado por R2 está seleccionado del grupo que consiste en tetrahidroplranllo, tetrahidrofuranilo, oxetanllo, tetrahidrotiopiranllo, tetrahidrotlenilo, tietanilo, piperidilo y cicloalquilo C3-6.

3.- El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

el resto heterocíclico en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, quinolin-2-ilo, qulnoxalin-2-ilo, 5,6,7,8- tetrahidroqulnoxalln-2-llo, 7,8-dlh¡dro-6H-pirano[2,3-b]pirazin-2-ilo, 7,8-dlh¡dro-6H-p¡rano[2,3-b]pirazin-3-ilo, pirido[3,4-b]plraz¡n-2-¡lo y p¡r¡do[3,4-b]plrazin-3-ilo;

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B está seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-plrazolldlnilo, ciclopentilo y ciclopentenllo; y,

el resto de monociclo en el "grupo monocíclico de 3 a 6 miembros alifático opcionalmente sustituido" representado por R2 está seleccionado del grupo que consiste en 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidrofuranllo, 3-oxetanilo, 3- o 4- tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotienilo, 3-tletanilo, 4-piperidilo y cicloalquilo C3-6.

4.- El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

el anillo A es pirazinilo, quinolilo, quinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 7,8-dihidro-6H-pirano[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son ¡guales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3- 8; halógeno; halo-alquilo C1-5; y amino cíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de alquilo C1-6 y halógeno;

el anillo B es 1-pirrolidinilo, 1 -azetidinilo, 1-pirazolilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopenten-1-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y alcoxi C1-6;

R2 es

(1) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 sustituido con hidroxi, halo- alquilo C1-5 y mono- o di-alquil C1-6 amino; o

(2) 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-oxetanilo, 3-tetrahidrotienilo, 4-piperidilo o cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; oxo; hidroxi; alcanoílo C2-7; alcoxi C1-6; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados de hidroxi y

alcoxi C1-6; y,

R3 es hidrógeno.

- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

el anillo A es pirazin-2-ilo o quinoxalin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 y halógeno; y el anillo B es 1-pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyente(s) que son iguales o diferentes y seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi C1-6.

6 - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno.

7 - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno y Z es -N(R3)-.

8.- El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en

2-(3-metilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; A/-metil-2-(3-metilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -¡l]-2-(3-metilquinoxalin-2-il)-A/-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-il)p¡razolo[1,5-a]pirimidin-7- amina;

1- ({2-(7-fluoro-3-met¡lqu¡noxal¡n-2-¡l)-5-[(3R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡razolo[1,5-a]p¡rimld¡n-7-¡l}am¡no)-2- metilpropan-2-ol;

5-(2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-¡l)-2-(3-met¡lqu¡noxal¡n-2-M)-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-am¡na;

2- metil-3-[5-pirrol¡d¡n-1 -il-7-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]quinoxalina;

5-ciclopent-1-en-1 -il-2-(3-metilqu¡noxalin-2-il)-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

f/'a/is-4-({2-(7-fluoro-3-met¡lqu¡noxal¡n-2-¡l)-5-[(3R)-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}am¡no)-1-

metilciclohexanol;

2- (5,7-d¡pirrol¡din-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-met¡lqu¡noxal¡na;

(2S)-1,1,1-tr¡fluoro-3-{[2-(3-met¡lquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-¡lp¡razolo[1,5-a] pirimidin-7-il]amino}propan-2-ol;

3- {[2-(3-met¡lqu¡noxalin-2-¡l)-5-p¡rrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirim¡d¡n-7-¡l]am¡no}propanonitrilo; A/-((ra/9S-4-metox¡c¡clohexil)-2-[3-metil-7-(trifluorometil)quinoxal¡n-2-¡l]-5-p¡rrol¡din-1-ilpirazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7- amina;

2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-A/,A/-bis(2-metoxietil)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(3-metilquinoxalin-2-il)-A/-oxetan-3-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

1- {[5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(3-metilquinoxalin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2-metilpropan-2-ol; A/-ciclopropil-5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-(3-metilquinoxalin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

2- (3-etilquinoxalin-2-il)-5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-A/-(fraA7s-4-metoxiciclohexil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; írans-4-({5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-[3-(trifluorometil)quinoxalin-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)-1- metilciclohexanol;

(1S,2S)-2-{[2-(7-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}ciclohexanol;

2-(3,5-dimetilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

2-(3,6-dimetilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-A/-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidro-3-tienil]-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-

amina;

A/-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; 2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-A/-(1-propilpiperidin-4-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; A/-[2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-A/, A/-dimetiletan-1,2-diamina; A/-(4,4-difluorociclohexil)-2-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7- amina;

A/-metil-5-pirrolidin-1-il-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(3,5,6-trimetilpirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

((2S)-1-{2-(3-metilquinoxalin-2-il)-7-[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilamino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}pirrolidin-2-

il)metanol;

{(2S)-1-[7-[ciclopropil(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)amino]-2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-

il]pirrolidin-2-il}metanol;

1- [2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]azetidin-3-ol;

2- metil-3-[5-pirrolidin-1-il-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]quinoxalina; trans-1-metil-4-{[2-(3-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[2,3-b]pirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]amino}ciclohexanol;

cis-4-({2-(7-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)-5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}amino)-1-

metilciclohexanol;

N-met¡l-2-(3-met¡l-6-propilpirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina;

2-met¡l-1-[(6'-metil-5-pirrolidin-1-il-2,5'-bipirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino]propan-2-ol;

1-{[2-(6-isobutil-3,5-dimetilpirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2-metilpropan-2-ol;

1- {[2-(6-ciclopropil-3,5-dimetilpirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino}-2-metilpropan-2-ol;

2- (6-ciclopropil-3,5-dimetilpirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; 2-(3-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[2,3-b]pirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-amina;

2-metil-1-{[2-(3-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[2,3-b]pirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-

il]amino}propan-2-ol;

N-(trans-4-metoxiciclohexil)-2-(3-metil-7,8-dihidro-6H-pirano[2,3-b]pirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-ilpirazolo[1,5-

a]pirimidin-7-amina;

2-(2-metilpirido[3,4-b]pirazin-3-il)-5-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina; y 2-(3-metilpirido[3,4-b]pirazin-2-il)-5-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina.

9.- Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en inhibir una actividad de fosfodiesterasa 1.

1.- El compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que se espera que mejore por la inhibición de la actividad de fosfodiesterasa 1, inhibiendo la actividad de fosfodiesterasa 1 en el paciente.

11.- El compuesto de la reivindicación 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de esquizofrenia, trastorno de ansiedad, toxicomanía, una enfermedad que comprende como síntoma una deficiencia en la cognición, trastorno del estado de ánimo o episodio del estado de ánimo.

12.- Una composición farmacéutica para su uso en inhibir la actividad de fosfodiesterasa 1, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

13.- Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que se espera que mejore por la inhibición de la actividad de fosfodiesterasa 1, inhibiendo la actividad de fosfodiesterasa 1 en el paciente, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

14.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir esquizofrenia, trastorno de ansiedad, toxicomanía, una enfermedad que comprende como síntoma una deficiencia en la cognición, trastorno del estado de ánimo o episodio del estado de ánimo, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.