Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos.

Compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula**

enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R1 es H;

R2 es -OR4, -NR3R4, -NR3NR12R4, -NR3S(O)R4 o -NR3S(O)2R4;

R3 es H o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con oxo, F, ORa o NRaRb;

R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquil C0-C5)(heterociclilo C1-C9), -(alquil C0- C5)(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C0-C5)(heteroarilo C1-C9), -(alquil C0-C5)(arilo C6-C10), en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con R8, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R9; o

R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con R13;

Z es -NR5R6;

R5 es H;

R6 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(alquil C0-C5)(heterociclilo C1-C9), -(alquil C0- C5)(cicloalquilo C3-C8), -(alquil C0-C5)(heteroarilo C1-C9), -(alquil C0-C5)(arilo C6-C9), en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con R10, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R11;

R7 es H;

R8 es independientemente oxo, halo, ORa o NRaRb;

R9 es independientemente oxo, -CN, -CF3, halo, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -(alquil C0- C5)NRaRb, -(alquil C0-C5)ORa, -(alquil C0-C5)SRa, -O[C(Ra)2]1-3O-, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con oxo o F, -(alquil C0-C5)(cicloalquilo C3-C6) opcionalmente sustituido con oxo o F, -(alquil C0-C5)heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C(O)alquilo C1-C3, -(alquil C0-C5)arilo C6 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3, -O(alquilo C1-C3), o -(alquil C0-C5)heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3;

R10 es independientemente oxo, halo, ORa o NRaRb;

R11 es independientemente oxo, -CN, -CF3, halo, -O[C(Ra)2]1-3O-, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, - (alquil C0-C5)NRaRb, -(alquil C0-C5)ORa, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o F, -(alquil C0- C5)heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C(O)alquilo C1-C3, -(alquil C0- C5)heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3, -(alquil C0-C5)fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -CF3, halo, -CN, -ORa o -NRaRb, o -(alquil C0-C5)cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con oxo, -NRcRd, alquilo C1-C3 o F;

R12 es H o alquilo C1-C3;

R13 es oxo, halo, alquilo C1-C3, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)ORa, arilo C6, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo C1-C5 o heterociclilo C4-C5; en donde dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, -(alquil C0-C3)ORc, oxo, halo o NRcRd;

Ra y Rb son independientemente H, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo C1-C6, arilo C6, cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo C4-C5; en donde dichos alquilo, arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, -(alquil C0- C3)ORc, oxo, halo, NRcRd o heterociclilo C4-C5; o

Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo C1-C5 opcionalmente sustituido con oxo, F, alquilo C1-C3, -C(O)alquilo C1-C6 o -C(O)ORa; y

Rc y Rd son independientemente H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con halo, CH3 OH, NH2, C(O)O(alquilo C1-C6) o C(O)NH(alquilo C1-C6); con la condición de que el compuesto de Fórmula Ia no es uno seleccionado entre:**Fórmula**

Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos

Campo de la invención Compuestos de pirazolopirimidina, inhibidores de JAK quinasas, así como composiciones que contienen estos compuestos y métodos de uso que incluyen, pero no se limitan a, diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos.

Antecedentes de la invención Las rutas de citoquinas median una amplia diversidad de funciones biológicas, que incluyen numerosos aspectos de inflamación e inmunidad. Las quinasas Janus (JAK) , que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 son proteína quinasas citoplasmáticas que se asocian a receptores de citoquina de tipo I y de tipo II y regulan la transducción de señal de citoquinas. La implicación de las citoquinas con los receptores correspondientes desencadena la activación de las JAK asociadas a receptores y esto conduce a la fosforilación de tirosina mediada por JAK del transductor de señal y la activación de proteínas de transcripción (STAT) y finalmente la activación transcripcional del conjunto de genes específicos (Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63) . JAK1, JAK2 y TYK2 exhiben amplios patrones de expresión génica, mientras que la expresión de JAK3 está limitada a los leucocitos. Por lo general, los receptores de citoquina son funcionales en forma de heterodímeros y, en consecuencia, más de un tipo de quinasa JAK está habitualmente asociada a los complejos del receptor de citoquina. Las JAK específicas asociadas a diferentes complejos del receptor de citoquina se han determinado en numerosos casos a través de estudios genéticos y corroborado mediante otras evidencias experimentales.

JAK1 se identificó inicialmente en un análisis sistemático de nuevas quinasas (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607) . Estudios genéticos y bioquímicos han mostrado que JAK1 está funcional y físicamente asociada al interferón de tipo I (por ejemplo, IFNalfa) , al interferón de tipo II (por ejemplo, IFNgamma) , y a los complejos del receptor de citoquina IL-2 y IL-6 (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.) : S121-S131) . Los ratones con supresión de JAK1 mueren perinatalmente debido a defectos en la señalización del receptor de LIF (Kisseleva et al., 2002, gene 285:124; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.) : S121-S131) . La caracterización de los tejidos derivados de ratones con supresión de JAK1 demostró papeles principales de esta quinasa en las rutas de IFN, IL-10, IL-2/IL-4, y IL-6. La Comisión Europea ha aprobado recientemente un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la ruta de IL-6

(Tocilizumab) para el tratamiento de artritis reumatoide moderada a grave (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274) .

Los trastornos mieloproliferativos (MPD) se originan en las células madre hematopoyéticas y se manifiestan principalmente mediante elevadas cuentas de la mayoría de las células normales de la línea mieloide. Se puede realizar una distinción principal entre positivos para cromosoma Filadelfia (Ph+) y negativos para cromosoma Filadelfia (Ph-) . El MPD Ph+ da como resultado leucemia mielógena crónica y está dirigido mediante una proteína de fusión bcr-abl que dirige la proliferación celular hematopoyética. El MPD Ph-se puede subclasificar además en tres trastornos distintos mediante variedades relacionadas, en concreto policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis idiopática (IMF) . Dameshek, W., Blood 6 (4) :372-375 (1951) . Los pacientes con PV padecen 45 cuentas elevadas de células sanguíneas rojas, mientras que los pacientes con ET tienen altos niveles de plaquetas circulantes. Si permanecen sin tratar, ambas enfermedades pueden dar como resultado sucesos trombóticos fatales. Los pacientes con IMF experimentan fibrosis de la médula ósea con desplazamiento posterior de la hematopoyesis en el bazo y el hígado. Esto conduce principalmente a esplenomegalia, que está seguida de anemia en las fases finales de la enfermedad ya que la hematopoyesis se vuelve improductiva. Estos pacientes tienen un mal pronóstico, aunque en ciertas condiciones se pueden curar por medio de un trasplante alogénico de medula ósea. No se conoce ninguna cura para las enfermedades MPD Ph-.

Una mutación activante de la tirosina quinasa JAK2 está asociada con PV, ET, IMF y otras enfermedades. Prácticamente todos los pacientes con PV y aproximadamente un 50 % de los pacientes con ET e IMF albergan esta 55 mutación. Morgan, K.J. y Gilliland, D.G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008) . La mutación es un intercambio de valina por fenilalanina en la posición 617 en la proteína JAK2 humana madura (V617F) . Otras mutaciones en JAK2, habitualmente encontradas en el exón 12 y denominadas mutaciones de exón 12, también tienen un efecto activante y pueden conducir a MPD. Además, se ha asociado una mutación T875N con leucemia megacarioblástica. Finalmente, se han identificado proteínas de fusión de JAK2 en leucemias agudas.

La mutación V617F tiene la función de activar JAK2, que conduce a MPD. En forma no mutada, JAK2 está unida a receptores de citoquina (es decir, EPO-R, TPO-R y otros) y solo se activa si el propio receptor se activa por estimulación con el ligando de citoquina correspondiente. La hematopoyesis en su conjunto se regula a continuación a través de la disponibilidad de ligandos. Para elevados niveles de células sanguíneas rojas. De forma análoga, la 65 trombopoyetina (TPO) regula el crecimiento de las plaquetas por unión al TPO-R, que a su vez también señaliza a través de JAK2. De ese modo, los niveles elevados de plaquetas también pueden dar como resultado la activación

anómala de JAK2.

Son necesarios compuestos que inhiban JAK2, lo que debería ser beneficioso para pacientes con trastornos mieloproliferativos dirigidos por JAK2, así como otros trastornos sensibles a la inhibición de JAK2. Tales enfermedades incluyen tanto las enfermedades en las que JAK2 se activa por mutación o amplificación, como las enfermedades en las que la activación de JAK2 es parte de la cascada oncogénica. Numerosas líneas celulares tumorales y muestras tumorales tienen altos niveles de fosfo-STAT3, que es un gen diana de JAK2.

JAK3 se asocia exclusivamente con la cadena común gamma del receptor de citoquina, que está presente en los complejos del receptor de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK3 es crítico para el desarrollo y la proliferación de células linfoides y las mutaciones en JAK3 dan como resultado inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.) : S121-S131) . Basándose en este papel en la regulación de linfocitos, JAK3 y las rutas mediadas por JAK3 se han establecido como diana para indicaciones inmunosupresoras (por ejemplo, rechazo al trasplante y artritis reumatoide) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692;

Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878) .

TYK2 se asocia con el interferón de tipo I (por ejemplo, IFNalfa) , y los complejos del receptor de las citoquinas IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23 (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695697) . Consistente con esto, las células primarias derivadas de un ser humano deficiente en TYK2 son deficientes en 20 la señalización de interferón de tipo I, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. La Comisión Europea ha aprobado recientemente un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido a la subunidad compartida p40 de las citoquinas IL-12 e IL23 (Ustekinumab) para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356) . Además, se ha sometido a ensayos clínicos un anticuerpo dirigido a las rutas de IL-12 e IL-23 para el tratamiento de enfermedad de Crohn (Mannon et al., 2004,

N. Engl. J. Med. 351:2069-79) .

El documento de Patente US 2007/0082902 A1 describe compuestos de pirazolo[1, 5-a]pirimidina útiles como inhibidores, reguladores o moduladores de diversas proteína quinasas para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas.

El documento de Patente WO 2004/052315 A2 describe compuestos de pirazolopirimidina capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal de tirosina quinasas tanto de tipo receptor como de tipo no receptor. Estos compuestos se describen como útiles para el tratamiento de angiogénesis, cáncer, crecimiento... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula Ia:

enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es H;

R2 es -OR4, -NR3R4, -NR3NR12R4, -NR3S (O) R4 o -NR3S (O) 2R4; R3 es H o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con oxo, F, ORa o NRaRb; R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , - (alquil C0C5) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C10) , en donde dichos alquilo,

alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con R8, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R9; o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con R13; Z es -NR5R6;

R5esH; R6 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , - (alquil C0C5) (cicloalquilo C3-C8) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C9) , en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con R10, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R11;

R7esH; R8 es independientemente oxo, halo, ORa o NRaRb; R9 es independientemente oxo, -CN, -CF3, halo, -C (O) alquilo C1-C6, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, - (alquil C0-C5) NRaRb, - (alquil C0-C5) ORa, - (alquil C0-C5) SRa, -O[C (Ra) 2]1-3O-, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con oxo o F, - (alquil C0-C5) (cicloalquilo C3-C6) opcionalmente sustituido con oxo o F, - (alquil C0-C5) heterociclilo C1-C9

opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C (O) alquilo C1-C3, - (alquil C0-C5) arilo C6 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3, -O (alquilo C1-C3) , o - (alquil C0-C5) heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3; R10 es independientemente oxo, halo, ORa o NRaRb; R11 es independientemente oxo, -CN, -CF3, halo, -O[C (Ra) 2]1-3O-, -C (O) alquilo C1-C6, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb,

(alquil C0-C5) NRaRb, - (alquil C0-C5) ORa, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o F, - (alquil C0C5) heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C (O) alquilo C1-C3, - (alquil C0C5) heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3, - (alquil C0-C5) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, alquinilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -CF3, halo, -CN, -ORa o -NRaRb, o - (alquil C0-C5) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con oxo, -NRcRd, alquilo C1-C3 o F;

R12 es H o alquilo C1-C3; R13

es oxo, halo, alquilo C1-C3, -C (O) alquilo C1-C6, -C (O) ORa, arilo C6, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo C1-C5 o heterociclilo C4-C5; en donde dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, - (alquil C0-C3) ORc, oxo, halo o NRcRd; Ra y Rb son independientemente H, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo C1-C6, arilo C6, cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo 45 C4-C5; en donde dichos alquilo, arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, - (alquil C0-C3) ORc, oxo, halo, NRcRd o heterociclilo C4-C5; o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo C1-C5 opcionalmente sustituido con oxo, F, alquilo C1-C3, -C (O) alquilo C1-C6 o -C (O) ORa; y Rc y Rd son independientemente H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo 50 y fenilo están opcionalmente sustituidos con halo, CH3 OH, NH2, C (O) O (alquilo C1-C6) o C (O) NH (alquilo C1-C6) ; con la condición de que el compuesto de Fórmula Ia no es uno seleccionado entre:

2. Compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre la Fórmula I:

enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es H;

R2 es -OR4 o -NR3R4; R3 es H o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con oxo, F, ORa o NRaRb; R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , - (alquil C0C5) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C9) , en donde dichos alquilo,

alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con oxo, F, ORa o NRaRb, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con oxo, -CN, -CF3, halo, -C (O) alquilo C1-C6, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, - (alquil C0-C5) NRaRb, - (alquil C0-C5) ORa, -O[C (Ra) 2]1-3O20 alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con oxo o F, - (alquil C0-C5) heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C (O) alquilo C1-C3, o

- (alquil C0-C5) heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3; o

R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C1-C5 opcionalmente sustituido con oxo, F, alquilo C1-C3, -C (O) alquilo C1-C6 o -C (O) ORa; Z es -NR5R6; R5 es H; R6 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , - (alquil C0C5) (cicloalquilo C3-C8) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C9) , en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con oxo, F, ORa o NRaRb, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con

oxo, -CN, -CF3, halo, -O[C (Ra) 2]1-3O-, -C (O) alquilo C1-C6, -C (O) ORa, -C (O) NRaRb, - (alquil C0-C5) NRaRb, (alquil C0-C5) ORa, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o F, - (alquil C0-C5) heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo, oxo, alquilo C1-C3 o C (O) alquilo C1-C3, - (alquil C0-C5) heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3, - (alquil C0-C5) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, -CF3, halo, -CN, -ORa o -NRaRb, o - (alquil C0-C5) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con oxo, -NRcRd, alquilo C1-C3 o F;

Ra y Rb son independientemente H, -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo C1-C6, arilo C6, cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo C4-C5; en donde dichos alquilo, arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4, - (alquil C0-C3) ORc, oxo, halo, NRcRd o heterociclilo C4-C5; o Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo C1-C5 opcionalmente sustituido con oxo, F, alquilo C1-C3, -C (O) alquilo C1-C6 o -C (O) ORa; y Rc y Rd son independientemente H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con halo, CH3 OH, NH2, C (O) O (alquilo C1-C6) o C (O) NH (alquilo C1-C6) .

3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que R2 es -NHR4.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es -NH2.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 3, en el que R4 es alquilo C1-C6, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , (alquil C0-C5) (cicloalquilo C3-C6) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C10) , en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con R8, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R9.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo C1-C9 opcionalmente sustituido con R13 .

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es -NHS (O) 2R4.

8. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 7, en el que R4 es - (arilo C6-C10) opcionalmente sustituido con R9.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1 y 3-9, en el que R6 es alquilo C1-C10, - (alquil C0-C5) (heterociclilo C1-C9) , (alquil C0-C5) (cicloalquilo C3-C8) , - (alquil C0-C5) (heteroarilo C1-C9) , - (alquil C0-C5) (arilo C6-C9) , en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con R10, y dichos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R11 .

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es -NR3S (O) 2R4; R3 es H; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, -CF3 y halo; y R6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y en donde R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halo y alquilo C1-C6.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es -NR3R4; R3 es H; R6 es pirazolilo sustituido con fenilo y además está opcionalmente sustituido con metilo, y en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre metilo, halo, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi y trifluorometoxi.

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un excipiente, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o una afección sensibles a la inhibición de la actividad de una quinasa JAK en un paciente, en el que la enfermedad o la afección se seleccionan entre cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, reestenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos, una enfermedad relacionada con hormonas, afecciones asociadas con transplantes de órganos,

trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, afecciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepática, afecciones inmunes patológicas que implican la activación de linfocitos T, trastornos del SNC o un trastorno mieloproliferativo.

14. Compuesto de las reivindicaciones 1-12, para su uso en terapia.