Compuestos de isoindolina sustituidos en posición 5.

Un compuesto que se selecciona de:**Fórmula**

Compuestos de isoindolina sustituidos en posición 5

1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de isoindol 5-sustituido como se define en la reivindicación y una composición farmacéutica que comprende el compuesto y dicho compuesto para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir y controlar varios trastornos como se define en las reivindicaciones.

2. Antecedentes de la invención 2.1 Patobiología de cáncer y otras enfermedades El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, propagación linfática o transmitida por la sangre de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis) . Datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, que puede avanzar a neoplasia en ciertas condiciones. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis, y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17, 1-17, 12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993) .

Existe una enorme variedad de cánceres que se describen en detalle en la literatura médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro, e intestino. La incidencia de cáncer sigue aumentando con el envejecimiento de la población en general, a medida que se desarrollan nuevos tipos de cáncer, y a medida que crecen poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar) . Sin embargo, las opciones para el tratamiento de cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de cánceres de sangre (por ejemplo, mieloma múltiple) , están disponibles pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando la quimioterapia convencional falla y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por lo tanto, existe una tremenda demanda de nuevos procedimientos y composiciones que pueden ser utilizados para tratar pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cáncer están asociados con la formación de vasos sanguíneos nuevos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han aclarado varios de los mecanismos implicados en angiogénesis inducida por tumor. El más directo de estos mecanismos es la secreción por células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénica. Los ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico básico y ácido (a, b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-α. Por otra parte, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior ruptura de la matriz extracelular donde están almacenadas algunas citoquinas (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis también puede ser inducida indirectamente a través de la contratación de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su posterior liberación de citoquinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-α, bFGF) .

Una variedad de otras enfermedades y trastornos también están asociados con, o caracterizados por angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis mejorada o no regulada ha estado implicada en una serie de enfermedades y afecciones médicas incluyendo, sin limitarse a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina, rubeosis (neovascularización del ángulo) , enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a: retinopatía diabética; retinopatía del prematuro; rechazo al injerto de córnea; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolenticular; artritis y vitreorretinopatía proliferativa.

En consecuencia, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluyendo TNF-α, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades y afecciones.

2.2 Procedimientos de tratamiento de cáncer

La terapia actual de cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección IV) . Recientemente, la terapia contra el cáncer también podría implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques presentan inconvenientes importantes para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía no puede eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación sólo es efectiva cuando el tejido neoplásico exhibe una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación también a menudo puede provocar efectos secundarios. La terapia hormonal rara vez se administra como un solo agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se utiliza para impedir o retrasar la recurrencia de cáncer después de que otros tratamientos han eliminado la mayoría de las células cancerosas. Las inmunoterapias y terapias biológicas están limitadas en número y pueden producir efectos secundarios como erupciones o

hinchazones, síntomas similares a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del aparato digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, hay una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, ya sea directa o indirectamente inhibiendo la biosíntesis de precursores de trifosfato de desoxirribonucleótidos, para evitar la replicación del ADN y la división concomitante celular. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima edición. (McGraw Hill, Nueva York) .

A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia causa efectos secundarios importantes y a menudo peligrosos, incluyendo náusea severa depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas de las células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, esas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan resistentes a otros fármacos, incluso si aquellos agentes actúan por un mecanismo diferente de aquellos de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se conoce como resistencia a múltiples fármacos o fármacos pleiotrópicos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres demuestran ser o se vuelven refractarios a protocolos de tratamiento quimioterapéuticos estándar.

Otras enfermedades o afecciones asociadas a, o caracterizadas por, angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se han propuesto algunos compuestos tal como protamina, hepaina y esteroides por ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982) ; Folkman et al., Science 221:719 (1983) ; y Patentes Estadounidenses No. 5.001.116 y 4.994.443.

Aún así, hay una importante necesidad de procedimientos eficaces de tratamiento, prevención y control de cáncer y otras enfermedades y afecciones, especialmente para las enfermedades que son refractarias a tratamientos estándar, tales como la cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, reduciendo o evitando al mismo tiempo toxicidades y efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

3. Compendio de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1 y una composición farmacéutica del mismo. La presente invención también se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar, controlar o prevenir varias enfermedades y trastornos como se define en las reivindicaciones. La presente invención también se refiere al compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se selecciona de:

y

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar, controlar o prevenir cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con asbestos, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con TNF-α.

4. El compuesto para su uso de la reivindicación 3, en el que el cáncer es mieloma múltiple, leucemia, o linfoma.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 3,

en el que el trastorno asociado con la angiogénesis es endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, replicación de retrovirus, atrofia, meningitis, fibrosis, hipercalcemia, derrame cerebral, shock circulatorio, periodontitis, gingivitis, macrocítica anemia, anemia refractaria, o síndrome de deleción 5-q; o en el que el dolor es dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza, o dolor post-operatorio, opcionalmente en el que el dolor neuropático es síndrome de dolor regional complejo, distrofia, o neuropatía diabética; o en el que la degeneración macular o síndrome relacionado es degeneración macular atrófica, degeneración macular exudativa, maculopatía relacionada con la edad, neovascularización coroidea, desapego de epitelio pigmentario de retina, o atrofia del epitelio pigmentario de la retina; o en el que la enfermedad de la piel es queratosis; o en el que la enfermedad pulmonar es hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar idiopática, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; o en el que la enfermedad parasitaria es malaria, babesiosis, leishmaniasis, queratitis, o esquistosomiasis; o en el que el trastorno de inmunodeficiencia es deficiencia de anticuerpos, deficiencia de inmunoglobulina, ataxia-telangiectasia, síndrome de linfocito desnudo, disgenesia reticular, hipogammaglobulinemia, agammaglobulinemia ligada a X, síndrome de Wiskott-Aldrich, o inmunodeficiencia combinada grave ligada a X; o en el que el trastorno del SNC es esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, o síndrome de Tourette; o en el que el trastorno relacionado con TNF-α es artritis, síndrome del injerto contra huésped, inflamación, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, choque séptico, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, caquexia, o asma.

6. El compuesto para uso de la reivindicación 3, en el que el procedimiento además comprende la administración de uno o más agentes activos adicionales.

7. El compuesto para uso de la reivindicación 3, en el que el compuesto es administrado por vía oral o parenteral.

8. Una forma de dosificación unitaria simple que comprende un compuesto de la reivindicación 1.

9. La forma de dosificación unitaria simple de la reivindicación 8, que es apropiada para la administración oral

o parenteral.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento.