Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1.

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable,

o un profármaco del mismo,**Fórmula**

en donde

el Anillo A es 2,6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C)alquilo, (2-3C)alquenilo, (2-3C)alquinilo, (1-2C)alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales;

X es ≥O o ≥S;

el Anillo B es 1,4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C)alquilo, (2-3C)alquenilo, (2- 3C)alquinilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo;

Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C o Y1 es -O-, -S- o -NRa- en donde Ra es hidrógeno o (1- 4C)alquilo;

Y2 es -(CH2)r- en donde r es 2 o 3, e Y2 está enlazado al mismo átomo de carbono que Y1 en el Anillo C e Y2 está enlazado a un átomo de carbono adyacente a Y1 en el Anillo B;

n es 0 o n es 1 cuando Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C y cuando el Anillo B es 1,4-fenileno y el Anillo C es (4-6C)cicloalcano, de manera que se forma un sistema de anillo espiro de 5 o 6 miembros y el Anillo C es trienlazado;

El Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos átomos o adyacentes) escogido de entre (4-6C)cicloalcano, (7-10C)bicicloalcano y (8-12C)tricicloalcano cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible, incluyendo el átomo de carbono de anillo que porta el grupo que contiene Z, por un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi(1- 4C)alquilo;

o el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos enlaces o adyacentes) seleccionado de entre fenileno, piridindiilo, piperidinadiilo Enlazado en N a Y1, piperazinediilo, furandiilo, tiofendiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo, pirazoldiilo y azabiciclo[3.1.0]hexanodiilo;

cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi y (1-4C)alcoxi(1- 4C)alquilo;

L es un enlace directo al Anillo C, -O-, -S- o -NH-;

p es 0 (cuando L es un enlace directo), 1 o 2 y cuando p es 1 o 2 RA1 y RA2 son cada uno independientemente hidrógeno o (1-4C)alquil o RA1 y RA2 están enlazados entre sí para formar un anillo (3-6C)espiroalquilo;

Z es carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C)alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo;

y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene(1-3C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-4C)alquil o (1- 4C)alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor; en donde un imitador o un bioisóstero de un grupo carboxi es seleccionado de entre -SO3H, -S(O)2NHR13, S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R1340 , -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 y grupos de la subfórmula (a)-(i') más abajo**Fórmula**

en donde cuando p en la subfórmula (k) es 1 o 2, R27 y R28 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, (1-6C)alcoxi, tiol, (1-6C)alquiltio, -C(O)R29, -S(O)R30, -SO2R31, -NR32R33, -NHCN, halógeno y trihalometilo, donde R29, R30 y R31 son -OR34, (1-6C)alquilo, -NR32R33 o trihalometilo, R32 y R33 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, (1-6C)alquilo, -SO2R34 y - COR35, donde R35 es (1-6C)alquil o trihalometilo, y R34 es hidrógeno, (1-6C)alquil o trihalometil y R13 es seleccionado de entre hidrógeno, (1-6C)alquilo, hidroxi, halo, amino, ciano, ((1-3C)alquil)CONH-, carboxi, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ((1- 6C)alquil)carbamoilo, halo((1-6C)alquil) (tal como trifluorometilo), (1-6C)alquilsulfonil o (1-6C)alquilsulfinilo;

y en donde un profármaco del mismo es un éster de un grupo carboxi seleccionado de entre un (1-6C)alquiléster, un (1-6C)alcoximetiléster, un (1-6C)alcanoiloximetiléster, un ftalidiléster, un (3-8C)cicloalcoxicarboniloxi(1- 6C)alquiléster, un 1,3-dioxolan-2-ilmetiléster, un (1-6C)alcoxicarboniloxietiléster, un aminocarbonilmetiléster y una versión mono- o di-N-((1-6C)alquil) de un aminocarbonilmetil éster.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/051199.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: BUTLIN, ROGER JOHN, BIRCH,ALAN,MARTIN, LEACH,ANDREW, BAUER,UDO ANDREAS, GREEN,CLIVE, BARLIND,JONAS GUNNAR, HOVLAND,RAGNAR, JOHANNESSON,PETRA, JOHANSSON,JAN MAGNUS, NOESKE,ALEXANDER TOBIAS, PETERSSON,ANNIKA ULRIKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4418 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
  • A61K31/4965 A61K 31/00 […] › Pirazinas no condensadas.
  • A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D213/81 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas; Imidas.
  • C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
  • C07D241/24 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1

La presente invención se relaciona con compuestos que inhiben la actividad de la acetil CoA (acetil coenzima A) : diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1) , procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, como ingrediente activo, los cuales pueden ser utilizados en método para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad de DGAT1, y su uso en la manufactura de medicamentos para uso en la inhibición de DGAT1 en animales de sangre caliente tales como humanos. En particular esta invención se relaciona con compuestos útiles para el tratamiento de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como humanos, más particularmente para el uso de estos compuestos en la manufactura de medicamentos para el uso en el tratamiento de diabetes tipo II, resistencia a la insulina, tolerancia impedida a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como humanos.

La acil CoA: diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) se encuentra en la fracción microsómica de las células. Cataliza la reacción final de la ruta del fosfato de glicerol, considerada como la ruta principal de síntesis de triglicéridos en células facilitando la unión del diacilglicerol con una acil CoA grasa, dando como resultado la formación de triglicéridos. Aunque no está claro si la DGAT es limitante de la rata para la síntesis de triglicéridos, cataliza la única etapa en la ruta que está comprometida a producir este tipo de moléculas [Lenher & Kuksis (1996) Biosynthesis of triancyglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201].

Se han clonado y caracterizado dos genes de DGAT. Ambas proteínas codificadas catalizan la misma reacción aunque no comparten homología de secuencia. El gen de DGAT1 fue identificado a partir de búsquedas en las bases de datos de secuencias debido a su similitud con los genes de acil CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT) . [Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]. La actividad de DGAT1 ha sido encontrada en muchos tejidos de mamíferos, incluyendo adipocitos.

Debido a esta carencia previa de sondas moleculares, se sabe poco acerca de la regulación de DGAT1. Se sabe que la DGAT1 es sobrerregulada significativamente durante la diferenciación de adipocitos.

Los estudios en ratones con genes anulados han indicado que los moduladores de la actividad de DGAT1 serian de valor en el tratamiento de diabetes tipo II y obesidad. Ratones con anulación de DGAT1 (Dgat1 -/-) , son viables y capaces de sintetizar triglicéridos, como es evidenciado por niveles de triglicéridos en suero normales durante el ayuno y composición de los tejidos adiposos normal. Los ratones Dgat1-/-pueden tener menos tejido adiposo que los ratones tipo silvestre en la línea base y son resistentes a la obesidad inducida por la dieta. La rata metabólica es ~20% más alta en ratones Dgat1 -/-que en ratones tipo silvestre en dietas tanto regulares como altas en grasa [Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]. La actividad física incrementada en ratones Dgat1 -/-influye parcialmente en su gasto de energía incrementado. Los ratones Dgat1 -/-también exhiben sensibilidad incrementada a la insulina y un incremento del 20% en la rata de disposición de glucosa. Los niveles de leptina disminuyen en 50% en los ratones Dgat1 -/-en línea con el descenso en 50% en la masa grasa.

Cuando los ratones Dgat1 -/-son cruzados con ratones ob/ob, estos ratones exhiben el fenotipo ob/ob [Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA: diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055] indicando que el fenotipo Dgat1 -/-requiere una ruta de lectina intacta. Cuando los ratones Dgat1 -/son cruzados con ratones Agouti se observa un descenso en el peso corporal con niveles normales de glucosa y niveles de insulina reducidos en un 70% en comparación con ratones tipo silvestre, agouti o ob/ob/ Dgat1 -/-.

El trasplante de tejido adiposo de ratones Dgat1 -/-a ratones tipo silvestre confiere resistencia a la obesidad inducida por la dieta y mejora el metabolismo de la glucosa en estos ratones [Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722].

La Publicación de Solicitud Internacional No. WO2007126957 divulga compuestos de ácido piridinilfenil ciclohexil acético y su uso como inhibidores de DGAT.

La Solicitud Internacional WO 2006/064189 describe ciertos compuestos de oxadiazol que inhiben la DGAT-1. Sin embargo, persiste una necesidad por inhibidores de DGAT-1 adicionales que posean propiedades deseables, tales como, por ejemplo, perfiles farmacocinéticos/dinámicos y/o fisicoquímicos y/o toxicológicos.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo,

en donde El Anillo A es 2, 6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (2-3C) alquinilo, (1-2C) alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales; X es =O o =S;

El Anillo B es 1, 4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (23C) alquinilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi- (1-4C) alquilo;

Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C o Y1 es -O-, -S-o -NRa-en donde Ra es hidrógeno o (14C) alquilo;

Y2 es - (CH2) r-en donde r es 2 o 3, e Y2 está enlazado al mismo átomo de carbono que Y1 en el Anillo C e Y2 está enlazado a un átomo de carbono adyacente a Y1 en el Anillo B;

n es 0 o n es 1 cuando Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C y cuando el Anillo B es 1, 4-fenileno y el Anillo C es (4-6C) cicloalcano, de manera que se forma un sistema de anillo espiro de 5 o 6 miembros y el Anillo C es trienlazado;

El Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos átomos o adyacentes) escogido de entre (4-6C) cicloalcano, (7-10C) bicicloalcano y (8-12C) tricicloalcano cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible, incluyendo el átomo de carbono de anillo que porta el grupo que contiene Z, por un sustituyente seleccionado de entre, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (1-4C) alquilo;

o el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos enlaces o adyacentes) seleccionado de entre fenileno, piridindiilo, piperidinadiilo enlazado en N a Y1, piperazinediilo, furandiilo, tiofendiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo, pirazoldiilo y azabiciclo[3.1.0]hexanodiilo;

cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (14C) alquilo;

L es un enlace directo al Anillo C, -O-, -S-o -NH-;

p es 0 (cuando L es un enlace directo) , 1 o 2 y cuando p es 1 o 2 RA1 y RA2 son cada uno independientemente hidrógeno o (1-4C) alquil o RA1 y RA2 están enlazados entre sí para formar un anillo (3-6C) espiroalquilo;

Z es carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C) alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo; y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene (1-3C) alquilo, (1-2C) alcoxi, (1-4C) alquil o (1-4C) alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor;

en donde un imitador o un bioisóstero de un grupo carboxi es seleccionado de entre -SO3H, -S (O) 2NHR13 , S (O) 2NHC (O) R13, -CH2S (O) 2R13, -C (O) NHS (O) 2R13, -C (O) NHOH, -C (O) NHCN, -CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, -P (O) (OH) 2 y grupos de las subfórmulas (a) - (i’) más abajo

en donde cuando p en la subfórmula (k) es 1 o 2, R27 y R28 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, (1-6C) alcoxi, tiol, (1-6C) alquiltio, -C (O) R29 , -S (O) R30 , -SO2R31... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo,

en donde el Anillo A es 2, 6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (2-3C) alquinilo, (1-2C) alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales;

Xes =O o =S;

el Anillo B es 1, 4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (23C) alquinilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi- (1-4C) alquilo;

Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C o Y1 es -O-, -S-o -NRa-en donde Ra es hidrógeno o (14C) alquilo;

Y2 es - (CH2) r-en donde r es 2 o 3, e Y2 está enlazado al mismo átomo de carbono que Y1 en el Anillo C e Y2 está enlazado a un átomo de carbono adyacente a Y1 en el Anillo B;

n es 0 o n es 1 cuando Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C y cuando el Anillo B es 1, 4-fenileno y el Anillo C es (4-6C) cicloalcano, de manera que se forma un sistema de anillo espiro de 5 o 6 miembros y el Anillo C es trienlazado;

El Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos átomos o adyacentes) escogido de entre (4-6C) cicloalcano, (7-10C) bicicloalcano y (8-12C) tricicloalcano cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible, incluyendo el átomo de carbono de anillo que porta el grupo que contiene Z, por un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (14C) alquilo;

o el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos enlaces o adyacentes) seleccionado de entre fenileno, piridindiilo, piperidinadiilo Enlazado en N a Y1, piperazinediilo, furandiilo, tiofendiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo, pirazoldiilo y azabiciclo[3.1.0]hexanodiilo;

cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (14C) alquilo;

L es un enlace directo al Anillo C, -O-, -S-o -NH-;

p es 0 (cuando L es un enlace directo) , 1 o 2 y cuando p es 1 o 2 RA1 y RA2 son cada uno independientemente hidrógeno o (1-4C) alquil o RA1 y RA2 están enlazados entre sí para formar un anillo (3-6C) espiroalquilo;

Z es carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C) alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo;

y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene (1-3C) alquilo, (1-2C) alcoxi, (1-4C) alquil o (14C) alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor;

en donde un imitador o un bioisóstero de un grupo carboxi es seleccionado de entre -SO3H, -S (O) 2NHR13 , S (O) 2NHC (O) R13, -CH2S (O) 2R13, -C (O) NHS (O) 2R13, -C (O) NHOH, -C (O) NHCN, -CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, -P (O) (OH) 2 y grupos de la subfórmula (a) - (i’) más abajo en donde cuando p en la subfórmula (k) es 1 o 2, R27 y R28 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, hidroxi, (1-6C) alcoxi, tiol, (1-6C) alquiltio, -C (O) R29 , -S (O) R30 , -SO2R31 , -NR32R33 , -NHCN, halógeno y trihalometilo, donde R29, R30 y R31 son -OR34, (1-6C) alquilo, -NR32R33 o trihalometilo, R32 y R33 son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, (1-6C) alquilo, -SO2R34 y -COR35, donde R35 es (1-6C) alquil o trihalometilo, y R34 es hidrógeno, (1-6C) alquil o trihalometil y R13 es seleccionado de entre hidrógeno, (1-6C) alquilo, hidroxi, halo, amino, ciano, ( (1-3C) alquil) CONH-, carboxi, (1-6C) alcoxi, (1-6C) alcoxicarbonilo, carbamoilo, N- ( (16C) alquil) carbamoilo, halo ( (1-6C) alquil) (tal como trifluorometilo) , (1-6C) alquilsulfonil o (1-6C) alquilsulfinilo;

y en donde un profármaco del mismo es un éster de un grupo carboxi seleccionado de entre un (1-6C) alquiléster, un (1-6C) alcoximetiléster, un (1-6C) alcanoiloximetiléster, un ftalidiléster, un (3-8C) cicloalcoxicarboniloxi (16C) alquiléster, un 1, 3-dioxolan-2-ilmetiléster, un (1-6C) alcoxicarboniloxietiléster, un aminocarbonilmetiléster y una versión mono-o di-N- ( (1-6C) alquil) de un aminocarbonilmetil éster.

2. Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el Anillo A es 2, 6-pirazindiilo, sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (2-3C) alquinilo, (1-2C) alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales;

Xes =O o =S;

el anillo B es 1, 4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (2

3C) alquinilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi- (1-4C) alquilo;

Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C o Y1 es -O-, -S-o -NRa-en donde Ra es hidrógeno o (14C) alquilo;

Y2 es - (CH2) r-en donde r es 2 o 3, e Y2 está enlazado al mismo átomo de carbono que Y1 en el Anillo C e Y2 está enlazado a un átomo de carbono adyacente a Y1 en el Anillo B;

n es 0 o n es 1 cuando Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y el Anillo C y cuando el Anillo B es 1, 4-fenileno y el Anillo C es (4-6C) cicloalcano, de manera que se forma un sistema de anillo espiro de 5 o 6 miembros;

el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos átomos o adyacentes) escogido de entre (4-6C) cicloalcano, (7-10C) bicicloalcano y (8-12C) tricicloalcano cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible, incluyendo el átomo de carbono de anillo que porta el grupo que contiene Z, por un sustituyente seleccionado de entre, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (1-4C) alquilo;

o el Anillo C es un anillo o sistema de anillo dienlazado (excluyendo enlaces a través de los mismos enlaces o adyacentes) seleccionado de entre fenileno, piridindiilo, piperidinadiilo Enlazado en N a Y1, furandiilo, tiofendiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, tiazoldiilo, imidazoldiilo, isoxazoldiilo, isotiazoldiilo y pirazoldiilo;

cada uno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de entre fluoro, cloro, bromo, ciano, (1-4C) alquilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi (14C) alquilo;

L es un enlace directo al Anillo C, -O-, -S-o -NH-;

p es 0, 1 o 2 y cuando p es 1 RA1 y RA2 son cada uno independientemente hidrógeno o (1-4C) alquil o RA1 y RA2 están enlazados entre sí para formar un anillo (3-6C) espiroalquilo;

Z es carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C) alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi o un imitador o bioisóstero del mismo;

y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene (1-3C) alquilo, (1-2C) alcoxi, (1-4C) alquil o (14C) alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor;

en donde una imitación o un bioisóstero del grupo carboxi es como se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, compuesto que es un compuesto de la fórmula (IA) :

en donde X, El Anillo A, El Anillo B, Y1, p, RA1, RA2 y Z son como se define en la reivindicación 1 o 2.

4. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, compuesto que es un compuesto de la fórmula (IB)

en donde X, El Anillo A, El Anillo B, Y1, p, RA1, RA2 y Z son como se define en la reivindicación 1 o 2.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es =O;

el Anillo A es 2, 6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (1-3C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (2-3C) alquinilo, (1-2C) alcoxi, metoximetilo, amino y ciano lineales;

el Anillo B es 1, 4-fenileno sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, ciano, (1-4C) alquilo, (2-3C) alquenilo, (23C) alquinilo, (1-4C) alcoxi y (1-4C) alcoxi- (1-4C) alquilo;

el Anillo C es 1, 4-ciclohexano;

n es 0 e Y1 es un enlace directo o Y1 es -O-;

L es un enlace directo;

p es 1 y RA1 y RA2 son cada uno hidrógeno;

Z es carboxi, un grupo tetrazol, -C (O) NHS (O) 2Me, hidroxi o -CONRbRc en donde Rb y Rc son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y (1-4C) alquilo, grupo alquilo (1-4C) que puede ser sustituido opcionalmente por carboxi; y en donde cualquier átomo de carbono en un grupo que contiene (1-3C) alquilo, (1-2C) alcoxi, (14C) alquil o (1-4C) alcoxi lineales definidos más arriba puede ser sustituido opcionalmente por hasta 3 átomos de flúor.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Anillo A es 2, 6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes lineales (1-3C) alquilo.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, como se reivindica en la reivindicación 5, en donde X=O; el Anillo A es 2, 6-pirazindiilo sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes metilo; el Anillo B es 1, 4-fenileno (sustituido opcionalmente sobre un átomo de carbono disponible por uno o dos sustituyentes fluoro) ; n es 0 e Y1 es un enlace directo entre el Anillo B y Anillo C; p es 1 y RA1 y RA2 son cada uno hidrógeno; L es un enlace directo y Z es un carboxi o un grupo tetrazol.

8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 seleccionado de ácido {trans-4-[4- (6-Carbamoil-3, 5dimetilpirazin-2-il) fenil]ciclohexil} acético; 3, 5-Dimetil-6-[4- (trans-4-{2-

 

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