Compuestos de 2-aminoindol y métodos para el tratamiento de la malaria.

Un compuesto de fórmula IIa:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es carbono o nitrógeno;

Y es carbono o nitrógeno;

R1a es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3), heteroarilalquilo (C1-C3), cicloalquilalquilo (C1- C3), heterociclilalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C3), N(R5a)2, C(≥NOH)NH2, NR5aCON(R5a)2, CON(R5a)2, CO2R5a, COR6a, OC(O)R5a, SO2N(R5a)2, SO2R6a, NR5aCOR6a, NR5aCO2R6a, NR5aSO2R6a o OC(≥O)N(R5a)2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a;

R2a es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), SO-alquilo (C1-C6) o SO2-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a;

R3a es halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a;

cada R4a es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3), arilalcoxi (C1-C4), heterociclilo, N(R5a)2, C(≥NOH)NH2, NR5aCON(R5a)2, CON(R5a)2, CO2R5a, COR6a, OC(O)R5a, SO2N(R5a)2, SO2R6a, SR6a, S-alquil (C1-C3)-cicloalquilo, NR5aCOR6a, NR5CO2R6a, NR5aSO2R6a, S(≥O)R6a, -Ocicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC(≥O)N(R5a)2,

cada R5a es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10), arilo o arilalquilo (C1-C6), cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3), alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), ciano o nitro; y cada R6a es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10), alcoxi (C1-C10), arilalquilo (C1-C3), cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3), cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3), alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), ciano o nitro.

Compuestos de 2-aminoindol y métodos para el tratamiento de la malaria

Antecedentes de la invención La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por vectores producida por parásitos protozoarios y está extendida en regiones tropicales y subtropicales, que incluyen partes de las Américas, Asia y África. De las cinco especies de parásitos de Plasmodium que pueden infectar a los seres humanos (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. 10 malariae y P. knowlesi) , las formas más graves de la enfermedad se producen por P. falciparum y P. vivax. De los aproximadamente 515 millones de personas infectadas anualmente, entre uno y tres millones de personas, la mayoría de ellas son niños pequeños en el África subsahariana, mueren de la enfermedad. El armamento actual de fármacos antipalúdicos aprobados, tales como cloroquina, atovacuona, pirimetamina y sulfadoxina, está limitado a solo algunas dianas dentro del parásito de la malaria humana, y la creciente resistencia extendida a los fármacos actuales está motivando el desarrollo de nuevos agentes antipalúdicos que tienen nuevas dianas biológicas.

La solicitud de patente francesa FR 2 921 061 desvela el uso de derivados de indolona y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la malaria. El documento FR 2 921 061 también desvela composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de indolona.

Resumen de la invención Ahora se ha encontrado que una novedosa clase de compuestos basada en un andamiaje de 2-aminoindol (denominada en el presente documento “2-aminoindoles”) tiene eficacia en el tratamiento de la malaria. Compuestos representativos desvelados en el presente documento presentan potente actividad antipalúdica in vitro e in vivo y probablemente actúan mediante un mecanismo que no se ha utilizado en el desarrollo de fármacos para la malaria. Se ha mostrado que algunos representantes de la clase curan la malaria en un modelo de roedor.

Por consiguiente, en una realización, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de 30 un sujeto con malaria, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de 2-aminoindol de la invención.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de 2-aminoindol descritos en el presente documento.

En otra realización, la invención se refiere a composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que 35 comprenden un compuesto de 2-aminoindol descrito en el presente documento.

En una realización adicional, la invención se refiere a métodos de preparación de compuestos de 2-aminoindol descritos en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 es una gráfica que representa la eficacia in vivo del compuesto 1 tras la administración IP durante cuatro días a diversas dosis en un modelo animal (roedor) de malaria. Se observó una relación de dosis-respuesta. Una dosis de 50 mg/kg trató eficazmente la malaria en el modelo animal.

Las FIGS. 2A y 2B son gráficos que representan la eficacia in vivo de los enantiómeros del compuesto 1 (es decir, compuestos 2 y 3) . Aunque ambos compuestos fueron eficaces en reducir la parasitemia a una dosis de 50 mg/kg, una dosis de 50 mg/kg del compuesto 3 trató eficazmente la malaria en el modelo animal.

Las FIGS. 3A-D son gráficos que muestran los datos de eficacia in vivo (parasitemia y recrudescencia) en un modelo de malaria de ratón para los compuestos 155 (FIGS. 3A y 3B) y 142 (FIGS. 3C y 3D) . FIG. 3D: En el día 5, el 0 % del grupo de control estuvo sin parásitos mientras que 100/mg/kg/día de tratamiento con el compuesto 142 produjo el 20 % sin parásitos y 200/mg/kg/día de tratamiento con el compuesto 142 produjo el 80 % sin parásitos. En el día 30, el 60 % del grupo tratado con 200/mg/kg/día de compuesto 142 estuvo sin parásitos.

Descripción detallada de la invención En una primera realización, la presente invención es un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto con malaria, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R7) 2, C (=NOH) NH2, NR7CON (R7) 2, CON (R7) 2, CO2R7, COR8, OC (O) R7, SO2N (R7) 2,

SO2R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8 y OC (=O) N (R7) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6; en la que R2 y R3, junto con los carbonos a los que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo, en la que el heterociclilo o heteroarilo formado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6;

R5 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , arilheterociclilo (C3-C10) , arilalcoxi (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , alquilheteroarilo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C4) , cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos representados por R6; cada R6 está seleccionado independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo,

haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R7) 2, C (=NOH) NH2, NR7CON (R7) 2, CON (R7) 2, CO2R7, COR8, OC (O) R8, S, SO2N (R8) 2, SO2R8, SR8, S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, NR 7COR8,

NR 7CO2R8, NR8SO2R8, S (=O) R8, -O-cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R7) 2,

y

cada R7 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) ,

haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro.

En una segunda realización, la presente invención es un compuesto de fórmula IIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es carbono o nitrógeno; Y es carbono o nitrógeno; R1a es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) ,

heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R5a) 2, C (=NOH) NH2, NR5aCON (R5a) 2, CON (R5a) 2, CO2R5a, COR6a, OC (O) R5a, SO2N (R5a) 2, SO2R6a, NR5aCOR6a, NR5aCO2R6a, NR5aSO2R6a y OC (=O) N (R5a) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a; R2a es alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , S-alquilo (C1-C6) , SO-alquilo (C1-C6) o SO2-alquilo (C1-C6) u opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a; R3a es halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a; cada R4a está seleccionado independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo,

haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R5a) 2, C (=NOH) NH2, NR5aCON (R5a) 2, CON (R5a) 2, CO2R5a, COR6a, OC (O) R5a, S, SO2N (R5a) 2, SO2R6a, SR6a, S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, NR 5aCOR6a,

NR5CO2R6a, NR5aSO2R6a, S (=O) R6a, -O-cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R5a) 2,

y

cada R5a está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C6) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R6a está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es carbono o nitrógeno;

Y es carbono o nitrógeno; R1a es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R5a) 2, C (=NOH) NH2, NR5aCON (R5a) 2, CON (R5a) 2, CO2R5a, COR6a, OC (O) R5a, SO2N (R5a) 2, SO2R6a, NR5aCOR6a, NR5aCO2R6a, NR5aSO2R6a o OC (=O) N (R5a) 2,

cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a; R2a es alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , S-alquilo (C1-C6) , SO-alquilo (C1-C6) o SO2-alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a; R3a es halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R4a;

cada R4a es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R5a) 2, C (=NOH) NH2, NR5aCON (R5a) 2, CON (R5a) 2, CO2R5a, COR6a, OC (O) R5a,

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R5a) 2,

cada R5a es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C6) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R6a es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) ,

haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

1) R1a es halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; o 2) R1a es halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y R2a es alcoxi (C1-C6) ; o 3) R2a es alcoxi (C1-C6) ; o 4) R1a es halógeno, alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y R2a es alcoxi (C1-C6) y R3a es halógeno; o 5) R1a es halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y R3a es halógeno, o 6) R3a es halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

1) R1a es cloro, R2a es etoxi, R3a es flúor y X es carbono, o 2) R1a es cloro, R2a y R3a son metoxi y X es nitrógeno. 45

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, representado por la fórmula IIIa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de fórmula VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1b es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1

C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3CON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, NR3COR4b, NR3bCO2R4b, NR3bSO2R4b o OC (=O) N (R3b) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R2b; cada R2b es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) ,

hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b,

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R3b) 2,

cada R3b es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que:

1) R1b es halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) ; o 2) R1b es halógeno; o

3) R1b es cloro, metilo o metoxi.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , -N (R7) 2, C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -COR8, -OC (O) R7, -SO2N (R7) 2, -SO2R8, -NR7COR8,

NR7CO2R8, -NR7SO2R8 o -OC (=O) N (R7) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6; en la que R2 y R3, junto con los carbonos a los que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo, en la que el heterociclilo o heteroarilo formado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6;

R5 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , arilheterociclilo (C3-C10) , arilalcoxi (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , alquilheteroarilo, alquilo (C1-C6) , o alcoxi (C1-C4) , cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos representados por R6; cada R6 es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, -N (R7) 2, -C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -COR8, -OC (O) R8,

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, -OC (=O) N (R7) 2, cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y

cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; o un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es carbono o nitrógeno;

Y es carbono o nitrógeno; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , -N (R7) 2, C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -COR8, -OC (O) R7, -SO2N (R7) 2, -SO2R8, -NR7COR8,

NR7CO2R8, -NR7SO2R8 o -OC (=O) N (R7) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6; cada R6 es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, -N (R7) 2, -C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -CO R8, -OC (O) R8,

SO2N (R8) 2, -SO2R8, -SR8, -S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, -NR7COR8, -NR7CO2R8, -NR8SO2R8, -S (=O) R8, -O

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, -OC (=O) N (R7) 2, cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) ,

cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro para su uso en el tratamiento de la malaria.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula I, o una sal 25 farmacéuticamente aceptable del mismo, y:

1) R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , o 2) R1, R2 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , y R3 es cloro, o 3) R3 es cloro.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es carbono o nitrógeno;

Y es carbono o nitrógeno; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1- C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , -N (R7) 2,

C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -COR8, -OC (O) R7, -SO2N (R7) 2, -SO2R8, -NR7COR8, -NR7CO2R8, -NR7SO2R8 o -OC (=O) N (R7) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R6; cada R6 es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, -N (R7) 2, -C (=NOH) NH2, -NR7CON (R7) 2, -CON (R7) 2, -CO2R7, -COR8, -OC (O) R8, -SO2N (R8) 2, -SO2R8, -SR8, -S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, -NR7COR8, -NR7CO2R8, -NR8SO2R8, -S (=O) R8, -O

cicloalquilo; -O-heterociclilo, adamantilo, -OC (=O) N (R7) 2, cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y

cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que:

1) R1 es cloro, R2 es etoxi, R3 es flúor, X es carbono e Y es carbono; o 2) R1 es cloro, R2 y R3 son metoxi, X es nitrógeno e Y es carbono; o 3) R1 es cloro, R2 es hidroxi y R3 es flúor; o 4) R1 es cloro, R2 es hidroxilo, R3 es flúor, X es carbono e Y es carbono.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula III:

o fórmula XXIII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

1) R1, R2 y R3 son como se exponen en la reivindicación 10, o 2) R1 es cloro, R2 es etoxi, R3 es flúor, X es carbono e Y es carbono; o 3) R1 es cloro, R2 es hidroxi y R3 es flúor; o

13. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula VII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada R1b es independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) ,

alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3CON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, NR3COR4b, NR3CO2R4b, NR3SO2R4b o OC (=O) N (R3) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R2b; cada R2b es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) ,

hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b,

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R3b) 2,

cada R3b es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro,

comprendiendo el método:

a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula VIII:

en la que R1b se define como antes, con un agente representado por la fórmula IX: en la que R2b se define como antes y M es -MgBr, -Li o -B (OH) 2, formando así un compuesto representado por la fórmula X:

en la que R1b y R2b se definen como antes; y

b) aminar el compuesto de fórmula X con terc-butildimetilsililamina en presencia de SnCl4 y un agente 10 seleccionado del grupo que consiste en trietilamina, N-etildiisopropilamina y N-metilmorfolina,

formando así el compuesto representado por la fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula XI: 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada R1b es independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, SO2N (R3b) 2, SO2R4b NR3bCOR4b, NR3CO2R4b, NR3SO2R4b o OC (=O) N (R3b) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R2b;

cada R2b es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, SR4b, S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, NR3bCOR4b, NR3bCO2R4b, NR3bSO2R4b, S (=O) R3b, -Ocicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R3b) 2,

cada R3b es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y

cada R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro,

comprendiendo el método: 10 a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula XII:

en la que R1b se define como antes; con un agente representado por la fórmula XIII:

en la que R2b se define como antes; formando así un compuesto representado por la fórmula XIV:

en la que R1b y R2b se definen como antes; y b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XIV con H2 en presencia de Pd/C y, opcionalmente, sulfuro de difenilo, formando así el compuesto representado por la fórmula XV: en la que R1b y R2b se definen como antes; y c) oxidar el compuesto de fórmula XV con peroximonosulfato de potasio, formando así un compuesto representado por la fórmula XVI:

en la que R1b y R2b se definen como antes; y

d) aminar el compuesto de fórmula XVI con terc-butildimetilsililamina en presencia de SnCl4 y un agente 10 seleccionado del grupo que consiste en trietilamina, N-etildiisopropilamina y N-metilmorfolina,

formando así el compuesto representado por la fórmula XI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula XVII: 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada R1b es independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, NR3COR4, NR3bCO2R4b, NR3bSO2R4b o OC (=O) N (R3b) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por

R2b; cada R2b es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, S, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, SR4b, S-alquil (C1-C3) -cicloalquilo, NR3bCOR4b, NR3bCO2R4b, NR3bSO2R4b, S (=O) R3b, -Ocicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R3) 2,

cada R3b es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y

cada R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro,

comprendiendo el método: 10 a) reducir un compuesto representado por la fórmula XVIII:

en la que R1b se define como antes, con trietilsilano y ácido trifluoroacético, formando así un compuesto representado por la fórmula XIX:

en la que R1b se define como antes; y b) oxidar el compuesto de fórmula XIX con un agente representado por la fórmula XX:

en presencia de hexametildisilazano de potasio y tetrahidrofurano, formando así un compuesto representado por la fórmula XXI:

en la que R1b se define como antes; y

c) aminar el compuesto de fórmula XXI con terc-butildimetilsililamina en presencia de SnCl4 y un agente seleccionado de trietilamina, N-etildiisopropilamina y N-metilmorfolina,

formando así el compuesto representado por la fórmula (XVII) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula VII: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada R1b es independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , cicloalquilalquilo (C1-C3) , heterociclilalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C3) , N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3, SO2N (R3b) 2, SO2R4b, NR3COR4, NR3bCO2R4b, NR3bSO2R4b o OC (=O) N (R3b) 2, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por

R2b; cada R2b es independientemente halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C3) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , arilo, haloarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C3) , arilalcoxi (C1-C4) , heterociclilo, N (R3b) 2, C (=NOH) NH2, NR3bCON (R3b) 2, CON (R3b) 2, CO2R3b, COR4b, OC (O) R3b, S,

cicloalquilo, -O-heterociclilo, adamantilo, OC (=O) N (R3) 2,

cada R3b es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C10) , arilo o arilalquilo (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y cada R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C10) , alcoxi (C1-C10) , arilo, arilalquilo (C1-C3) ,

cicloalquilo o arilalcoxi (C1-C3) , cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C3) , alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , ciano o nitro; y R5b es hidrógeno o C (=O) O-alquilo (C1-C3) ,

comprendiendo el método: 35 aminar un compuesto representado por la fórmula X:

en la que R1b y R2b se definen como antes;

con terc-butildimetilsililamina en presencia de SnCl4 y un agente seleccionado del grupo que consiste en trietilamina, N-etildiisopropilamina y N-metilmorfolina,

formando así el compuesto representado por la fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El método de la reivindicación 16, en el que el compuesto representado por la fórmula VII tiene la estructura de 10 fórmula XVII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el método comprende:

aminar un compuesto representado por la fórmula XXI:

con terc-butildimetilsililamina en presencia de SnCl4 y un agente seleccionado del grupo que consiste en trietilamina, N-etildiisopropilamina y N-metilmorfolina,

formando así el compuesto representado por la fórmula XVII, o una sal farmacéuticamente aceptable del 25 mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 8, en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.