Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que: X es -CH- o -N-;

HAr es seleccionado de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 2-furilo, 4-furilo, 2- tienilo, 3-tienilo, y 4-tienilo; a es 0 o 1; R1 es halo o trifluorometilo; y R2-6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -OCF3, alquileno C1-4-O-alquilo C1-4, alquilen C0-1-fenilo, -Oalquilen C0-3-fenilo -alquilen C0-6-OH, -CN, -COOH, -CHO, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-4, -CH2SH, -Salquilo C1-6, alquilen C1-4-S-alquilo C1-4 o -NO2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

detallada de tas definiciones de ¡a invención

Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos y procedimientos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, excepto cuando se indique lo contrario. Adicionalmente, como se usa en el presente documento, las formas del singular "un", "uno" y "el/la" incluyen las correspondientes formas del plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Con los términos "que comprende", ""que incluye" y que tiene" se pretende que sean inclusivos y que signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. A menos que se indique otra cosa, debe entenderse que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como el peso molecular, las condiciones de reacción etc. usadas en el presente documento están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". De acuerdo con esto, los números citados en el presente documento son aproximaciones que pueden variaren función de las propiedades deseadas que se busca obtener mediante la presente invención. Como mínimo y no como intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada número debería interpretarse al menos a la luz de los dígitos significativos indicados y aplicando las técnicas de redondeo habituales.

El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquilo normalmente contienen del a 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, alquilo C1-2, alquilo C13, alquilo C1.4, alquilo Ci-6y alquilo C1-8. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propüo, isopropilo, n-butüo, seobutilo, ¡sobutilo, íerc-butilo, n-pentilo, n-hexüo, n- heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.

Cuando se pretende un número específico de átomos de carbono para un término particular usado en el presente documento, el número de átomos de carbono se muestra seguidamente al término como un subíndice. Por ejemplo, el término "alquilo C1-6" significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el término "alquileno C1V significa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, en el que los átomos de carbono están en cualquier configuración aceptable.

El término "alquilen" significa un grupo hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquileno normalmente contienen de 0 a 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, alquileno C0-1, alquileno C0-2, alquileno C0-3, alquileno Co-e, alquileno Ci^, alquileno C2-4 y alquileno C1-6. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2-, -CH2(CH3)-CH2-, o -CH2-CH2(CH3)-), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-

P

(IV)

CH2(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2(CH3)-, -CH2-CH2(CH2CH3)-, o -CH2(CH2ÜH3)-CH2-,) y pentileno. Debe entenderse que cuando el término alquileno incluye cero carbonos, tal como alquileno Co i, alquileno C0-3 o alquìleno Co-6, tales términos pretenden incluir la ausencia de átomos de carbono, es decir el grupo alquileno no está presente, excepto por un enlace covalente unido a los grupos separados por el término alquileno.

El término "alqulnllo" significa un grupo hidrocarburo monovalente ¡nsaturado que puede ser lineal o ramificado y que posee al menos uno, normalmente 1, 2 o 3, enlaces triples carbono-carbono. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquinllo normalmente contienen de 2 a 10 átomos de carbono e Incluyen, por ejemplo, alquinilo C2-4, alqulnllo C2-6, y alquinllo C3-10. Los grupos alquinilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-proplnilo, /-butinilo, n-but-2-inilo y n-hex-3-inilo.

El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en el presente documento, la frase "de la fórmula", "que tiene la fórmula" o "que tiene la estructura" no pretende ser limitante y se usa del mismo modo en el que el término "que comprende" se usa habltualmente.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es inaceptable ni a nivel biológico ni de otro modo cuando se usa en la invención. Por ejemplo, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse en una composición y administrarse a un paciente sin causarle efectos biológicos Inaceptables o interaccionar de una forma inaceptable con otros componentes de la composición. Tales materiales farmacéuticamente aceptables normalmente cumplen las normas necesarias de las pruebas toxlcológlcas y de fabricación e Incluyen los materiales Identificados ingredientes inactivos adecuados por la Food and Drug Administraron de EE.UU.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para administrar a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Sin embargo, se debe entender que las sales incluidas en la invención no es necesario que sean sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de los compuestos Intermedios que no se pretende administrar a un paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de bases Inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y a partir de ácidos Inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como una amina, y un resto ácido, tal como un ácido carboxílico, pueden formarse zwltterlones y se Incluyen en el término "sal" tal y como se usa en el presente documento. Las sales derivadas de bases Inorgánicas farmacéuticamente aceptables Incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, sales mangánlcas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Entre las sales derivadas de bases orgánicas Inocuas farmacéuticamente aceptables se Incluyen sales de aminas primarlas, secundarlas y terciarlas, Incluidas aminas sustituías, aminas cíclicas y aminas de origen natural, tales como arglnlna, betaína, cafeína, colina, /V,/V- dibencìletìlendìamlna, dletllamlna, 2-dletllaminoetanol. 2-dlmetllamlnoetanol, etanolamlna, etllendlamlna, N-etlI- morfollna, N-etilpIperldlna, glutamina, glucosamlna, hlstldlna, hldrabamlna, ¡sopropllamlna, Usina, metllglucamlna, morfollna, plperazlna, plperldlna, resinas de pollamlna, procaína, purlnas, teobromlna, trletllamlna, trlmetllamlna, trlpropllamlna y trometamlna. Las sales derivadas de ácidos Inorgánicos farmacéuticamente aceptables Incluyen las sales de los ácidos bórico, carbónico, hldrácldo (bromhídrlco, clorhídrico, fluorhídrico o yodhídrlco), nítrico, fosfórico, sulfámlco y sulfúrico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables Incluyen sales de ácidos hldroxllo allfátlcos (por ejemplo, los ácidos cítrico, glucónlco, gllcóllco, láctico, lactoblónlco, màlico y tartárico), ácidos monocarboxíllcos allfátlcos (por ejemplo, los ácidos acético, butírico, fórmico, proplónlco y trlfluoroacétlco), aminoácidos (por ejemplo, ácidos aspártlco y glutámlco), ácidos carboxíllcos aromáticos (por ejemplo, los ácidos benzoico, p-clorobenzolco, dlfenllacétlco, gentíslco, hlpúrlco y trlfenllacétlco), ácidos hldroxllo aromáticos (por ejemplo, los ácidos o-hldroxlbenzolco, p-hldroxlbenzolco, 1-h¡drox¡naftalen-2-carboxíl¡co y 3-hldroxlnaftalen- 2carboxíllco), ascòrbico, dlcarboxíllco (por ejemplo, los ácidos fumárlco, malelco, oxálico y succínlco), ácidos glucurónlco, mandéllco, múclco, nicotinico, orótlco, pamolco, pantoténlco, sulfónlco (por ejemplo, los ácidos bencenosulfónlco, alcanforsulfónlco, edlsíllco, etanosulfónlco, Isetlónlco, metanosulfónlco, naftalensulfónlco, naftalen-1,5-dlsulfónlco, naftalen-2,6-dlsulfónlco y p-toluenosulfónlco) y ácido xlnafolco.

El término "solvato" significa un complejo o un agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son habltualmente sólidos cristalinos que presentan una proporción molar sustanclalmente fija entre soluto y disolvente. Los disolventes representativos Incluyen, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol, Isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula !:

(0

en la que: X es -CH- o -N-; HAr es seleccionado de 2-p¡r¡düo, 3-piridüo, 4-p¡r¡düo, 5-piridilo, 2-furilo, 4-furilo, 2- tienilo, 3-tienilo, y 4-t¡enüo; a es 0 o 1; es halo o trifluorometilo; y son independientemente hidrógeno, halo, alquüo Ci^, -CF3, aiquiniio C2-6, -O-aiquiio C1-6, -OCF3, aiquiieno Ci^-0-a!quüo Ci^, aiquiien Co-1-fenüo, -O- alquilen Co-3-fenüo -aiquiien C0-6-OH, -CN, -COOH, -CHO, -C(0)-aiquiio Ci^, -C(0)0-aiquiio Ci^, -CH2SH, -S- alquilo C1.6, aiquiien Ci^-S-aiquiio Ci^o -NO2; o una sai farmacéuticamente aceptabie dei mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en ei que X es -CH-.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene ia fórmuia iii:

(III).

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -N-.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^ es hidrógeno o halógeno.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^ es hidrógeno o halógeno.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R"* es hidrógeno o halógeno.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^ es hidrógeno o halógeno.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^ es hidrógeno o halógeno.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que a es 0.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^ es independientemente hidrógeno o halógeno.

12. Un compuesto de fórmula IV, útil en la síntesis del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11:

R

(IV)

donde P representa un grupo protector de amino seleccionado de f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo, formilo y bencilo, o una sal del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que a es 0; y son independientemente hidrógeno o halógeno.

14. Un procedimiento de preparación del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo el procedimiento la desprotección de un compuesto de fórmula IV:

5 o una sal del mismo, en la que P representa un grupo protector de amino, para proporcionar un compuesto de fórmula I.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que a es 0; y son independientemente hidrógeno o halógeno.

16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y que comprende opcionalmente además un segundo agente terapéutico

10 seleccionado de agentes contra el Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes contra el Parkinson, inhibidores dobles de la recaptación de serotonina-norepinefrina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, bloqueantes de los canales de sodio, simpaticolíticos, y combinaciones de los mismos.

15 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.

18. El compuesto de la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de un trastorno de dolor, un trastorno depresivo, un trastorno afectivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno cognitivo, incontinencia urinaria por estrés, síndrome de fatiga crónica, obesidad o síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

20 19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el trastorno de dolor es seleccionado de dolor neuropàtico,

fibromialgia, dolor lumbar crónico y osteoartritis.

P

(IV)