Compuesto de diarilhidantoína como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer.
Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en donde el trastorno hiperproliferativo esta seleccionado entre el grupo que comprende hiperplasia benigna de próstata, cáncer de mama, y cáncer de ovarios.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11184401.
Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1111 FRANKLIN STREET, 12TH FLOOR OAKLAND, CA 94607 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: OUK, SAMEDY, JUNG, MICHAEL E., SAWYERS,Charles L, CHEN,Charlie D, WELSBIE,Derek, TRAN,Chris, YOO,Dongwon, WONGPIVAT,JOHN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. fenitoína.
- A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D233/72 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Dos átomos de oxígeno, p. ej. hidantoína.
- C07D233/84 C07D 233/00 […] › Atomos de azufre.
- C07D233/86 C07D 233/00 […] › Atomos de oxígeno y azufre, p. ej. tiohidantoína.
- C07D233/88 C07D 233/00 […] › Atomos de nitrógeno, p. ej. alantoína.
- C07D235/02 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
PDF original: ES-2535179_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuesto de diarilhidantofna como antagonistas de los receptores de andrógenos para el tratamiento de cáncer Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de diarilhidantoína para su uso en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario.
Antecedentes de la invención
El cáncer de próstata es la incidencia más común de cáncer y la segunda causa más importante de muerte por cáncer en los hombres occidentales. Si el cáncer está confinado localmente, la enfermedad puede curarse por cirugía o radiación. Sin embargo, el 30% de tales recaídas del cáncer con enfermedad metastásica distante y otras tienen enfermedad avanzada en los diagnósticos. La enfermedad avanzada se trata por castración y/o administración de antiandrógenos, la llamada terapia de deprivación de andrógenos. La castración reduce los niveles en circulación de andrógenos y reduce la actividad del receptor de andrógenos (RA). La administración de antiandrógenos bloquea la función del RA compitiendo por la unión a andrógeno, reduciéndose así la actividad de RA. Aunque inicialmente es eficaz, estos tratamientos fracasan rápidamente y el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal.
Recientemente se ha identificado y validado la expresión en exceso de RA como una causa de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Véase Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C., Baek, S.H., Chen, R, Vessella, R, Rosenfeld, M.G. y Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Meal, 10: 33- 39, 2004. La expresión en exceso de RA es suficiente para producir la progresión de la hormona sensible al cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, sugiriendo que mejores inhibidores de RA que los fármacos actuales pueden ralentizar la progresión de cáncer de próstata. Se demostró que el RA y su unión a ligando son necesarios para el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, que indica que el RA es todavía una diana para esta enfermedad. También se demostró que la expresión en exceso de RA convierte los antiandrógenos de antagonistas en agonistas en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (un antagonista de RA inhibe la actividad de RA y un agonista de RA estimula la actividad de RA). Los datos de este trabajo explican por qué la castración y los antiandrógenos fracasan en prevenir la progresión del cáncer de próstata y revela propiedades no reconocidas del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
La bicalutamida (nombre de marca: Casodex) es el antiandrógeno más comúnmente usado. Aunque tiene un efecto inhibidor sobre RA en cáncer de próstata sensible a hormonas, fracasa en suprimir el RA cuando el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal. Dos debilidades de los actuales antiandrógenos son culpables del fracaso en prevenir la progresión del cáncer de próstata desde la fase sensible a la hormona hasta la enfermedad resistente al tratamiento hormonal y en tratar eficazmente cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Una es sus débiles actividades antagonistas y la otra es sus fuertes actividades agonistas cuando el RA se expresa en exceso en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Por tanto, se necesitan mejores inhibidores de RA con actividades antagonistas más potentes y actividades agonistas mínimas para retardar la progresión de la enfermedad y para tratar el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal mortal.
Se han preferido los antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida con respecto a los compuestos esteroideos para cáncer de próstata debido a que son más selectivos y tienen menos efectos secundarios. Esta clase de compuestos se ha descrito en muchas patentes tales como la patente de EE.UU. número 4.097.578, la patente de EE.UU. n° 5.411.981, la patente de EE.UU. n° 5.705.654, las solicitudes internacionales PCT WO 97/00071 y WO 00/17163 y la solicitud de patente publicada de EE.UU. número 2004/0009969.
La patente de EE.UU. n° 5.434.176 incluye amplias reivindicaciones que engloban un gran número de compuestos, pero las rutas de síntesis sólo se representan para una pequeña fracción de estos compuestos y los datos farmacológicos sólo se presentan para dos de ellos, y un experto en la materia no podría fácilmente prever otros compuestos específicos.
Debido a que no se conocía el mecanismo del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, no hubo sistema biológico para probar estos compuestos descritos en estas patentes para su efecto sobre el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Particularmente, no se reconocía la capacidad de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal para cambiar inhibidores de antagonista a agonistas. Algunas nuevas propiedades del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal se informan en las solicitudes PCT US04/42221 y US05/05529. La solicitud internacional PCT US05/05529 presentó una metodología para identificar características de antagonistas y agonistas de receptores de andrógenos de compuestos. Sin embargo, para cada compuesto producido debe determinarse el procedimiento que requiere mucho tiempo de determinar las características de antagonistas y agonistas de un compuesto. Es decir, no hay procedimiento para predecir con exactitud características relevantes para tratar cáncer de próstata a partir de la estructura química de un compuesto solo.
El documento WO 2006/028226 describe derivados de imidazolidina que tienen un grupo alquilo sustituido en una posición 3 que muestran una actividad antiandrógeno. Los documentos US 5,434,176 and 5,411,981 describen fenilimidazolidinas que tienen actividad antiandrógeno.
El documento EP 0580459 describe compuestos de fenilimidazolidina sustituidos y su uso como medicamentos.
Existe la necesidad de nuevos compuestos de tiohidantoína que tengan propiedades farmacológicas deseables y rutas sintéticas para prepararlos. Debido a que las actividades son sensibles a pequeños cambios estructurales, un compuesto puede ser eficaz en el tratamiento de cáncer de próstata, mientras que un segundo compuesto puede ser ineficaz, aunque sólo se diferencie ligeramente del primer compuesto, digamos por la sustitución de un único sustituyente.
La identificación de compuestos que tienen alta potencia para antagonizar la actividad de andrógeno y que tienen mínima actividad agonista debería vencer el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (HRPC) y evitar o ralentizar la progresión de cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC). Por tanto, hay una necesidad en la materia de la identificación de moduladores selectivos del receptor de andrógenos tales como moduladores que son no esteroideos, no tóxicos y selectivos de tejido.
Resumen de la invención
La invención proporciona un compuesto que tiene fuerte actividad antagonista con mínima actividad agonista contra RA para uso en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario.
La invención incluye un compuesto que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer de mama y cáncer de ovario.
El compuesto puede ser para uso en una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0,1 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, o aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por día.
El compuesto puede ser administrado mediante inyección intravenosa, mediante inyección en el tejido, ¡ntrapehtonealmente, por vía oral o nasalmente. El compuesto puede ser usado en forma de una composición que tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, píldora, cápsula de liberación con el tiempo, comprimido de liberación con el tiempo y píldora de liberación con el tiempo.
También se describe un procedimiento de sintetizar un compuesto de diarilo de fórmula:
**(Ver fórmula)**IRD162]
**(Ver fórmula)**que comprende mezclar el Compuesto I
NC
**(Ver fórmula)**F3C
**(Ver fórmula)**C
%
s
Compuesto I
con el Compuesto II
**(Ver fórmula)**N
Compuesto II
en un primer disolvente polar para formar una mezcla,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que tiene la fórmula
NC
**(Ver fórmula)**F
f3c
[RD1621]
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en donde el trastorno hiperproliferativo esta seleccionado entre el grupo que comprende hiperplasia benigna de próstata, cáncer de mama, y cáncer de ovarios
2.- El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el trastorno hiperproliferativo es hiperplasia benigna de próstata.
3.- El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de 15 mama.
4.- El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario.
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