Compuesto de amida sustituida.

El compuesto 2-({[(2-ciano-4-metoxifenil)acetil](3-fenilpropil)amino}metil)-N-(dimetilsulfamoil)-5-metil-1,

3-tiazol-4- carboxamida, o una sal del mismo.

Compuesto de amida sustituida Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de amida sustituida que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades provocadas por ácido lisofosfatídico (en lo sucesivo denominado como LPA).

Técnica antecedente

El LPA es un fosfolípido, por ejemplo, como se representa mediante la siguiente fórmula química, que tiene una estructura simple que contiene una unidad de glicerol en la que un ácido graso está presente en la posición 1 o posición 2 y un grupo fosfato está enlazado en la posición 3. Los ejemplos del mismo incluyen 1-acil LPA, 1-alquil LPA, 1-alquenil LPA, 2-acil LPA, y similares. Además, tiene diversidad dependiendo del tipo de ácido graso, y puede clasificarse en 18:1-LPA, 18:3-LPA, 16:- LPA y similares, de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono y el grado de insaturación.

[Quim. 1]

O

h2c-o-U'

O HC-OH

II I

HOP--CH2

O"

Se sabe que el LPA se produce en diversas partes del organismo vivo, tanto en el interior como en el exterior de las células, transduce señales en la célula principalmente mediante unión a un Receptor acoplado a protelna G presente sobre la superficie celular, y muestra diversos efectos fisiológicos. Se conocen 5 subtipos de receptores de LPA, LPA1 a LPA5. Entre estos, tres tipos de receptores, LPA1, LPA2 y LPA3, también se llaman EDG (Gen de diferenciación endotelial) 2, EDG4 y EDG7, respectivamente. Los subtipos de receptores de LPA se distribuyen en diversas partes del organismo vivo, pero el tejido de localización varía dependiendo del subtipo, y se piensa que cada uno de los subtipos de receptor está implicado en las funciones biológicas de cada tejido.

Se ha informado de que el LPA está presente en el semen en el tejido del tracto urinario inferior (Documento no de Patente 1), y se ha revelado que el LPA induce la contracción de tiras de tejido aisladas de útero y próstata in vitro, e incrementa la presión uterina in vivo (Documento de Patente 1).

Además, se ha informado de que el LPA induce la contracción de células de músculo liso de la vejiga, y el LPA también promueve la proliferación de células de la próstata obtenidas de hiperplasia benigna de próstata (Documentos no de Patente 2 y 3).

En las células nerviosas, el LPA1 está altamente expresado en oligodendrocitos y células de Schwann en un periodo de a mielinización, y se expresa en correspondencia con el periodo de mlellnlzaclón (Documento no de Patente 4).

También se sabe que en un modelo de ratón con desmielinizaclón, la cantidad de ARNm de LPA1 disminuye en aproximadamente un 4 % (Documento no de Patente 5).

Se ha sugerido que el LPA Inhibe la muerte celular de células de Schwann y oligodendrocitos, y está implicado en la mlellnlzaclón (Documento no de Patente 6).

También se ha Informado de que el LPA y LPA1 están Implicados en la expresión del dolor neuropático (Documento no de Patente 7).

Se ha demostrado que el LPA está implicado en diversas enfermedades fibróticas. Se ha informado de que en la flbrosls hepática, el LPA promueve la concentración y la proliferación de células estrelladas que desempeñan un papel Importante en el proceso de fibrosis hepática y que la concentración de LPA aumenta en pacientes con hepatitis C crónica y modelos de animal con diversas enfermedades hepáticas (Documentos no de Patente 8, 9, 1 y

18:1 - LPA

11). También se ha informado de que en la fibrosis renal, la producción de LPA y la expresión de LPA1 aumenta en unos modelos de ratón con ligadura uterina unilateral, que es un modelo animal de fibrosis renal, y el avance de la fibrosis disminuye en ratones deficientes en LPA1 y antagonistas del receptor de LPA (Documento no de Patente

12). Se ha Informado de que con respecto a la fibrosis pulmonar, la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar en pacientes con enfermedades de fibrosis pulmonar idiopática, la concentración de LPA en el fluido de lavado broncoalveolar aumenta en modelos de ratón con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, y que el avance de la fibrosis y la muerte se inhiben extraordinariamente en ratones deficientes en LPA1 (Documento no de Patente 13).

Además, se ha informado de que el LPA se acumula para mediar la activación de plaquetas y células endotellales por LDL oxidado en lesiones por aterosclerosis, y se ha sugerido que el LPA está implicado en enfermedades cardiovasculares (Documento no de Patente 14).

Además, se sabe que en las enfermedades prollferatlvas, el LPA promueve la migración de células cancerosas (Documento no de Patente 15). Se ha informado de que la concentración de LPA aumenta en las ascltls de pacientes con cáncer ovárico, y en realidad promueve la proliferación de las células cancerosas ovárlcas (Documentos no de Patente 16 y 17). Se ha informado de que en el cáncer de próstata, la expresión del receptor de LPA1 aumenta en la lesión tumoral y la proliferación se potencia en las células cancerosas de próstata que sobreexpresan LPA1 (Documento no de Patente 18). También se ha informado de que en modelos de metástasis ósea del cáncer de mama, la sobreexpresión de LPA1 aumenta la proliferación tumoral/metástasis y el antagonista del receptor de LPA inhibe la metástasis (Documento no de Patente 19). Además, en los últimos años, se ha puesto de manifiesto rápidamente que diversas células que rodean a las células cancerosas ayudan a la supervivencia, crecimiento y metástasis distante de células cancerosas en los tejidos cancerosos. Se ha puesto de manifiesto que células madre mesenquimales derivadas de grasa humana diferencian fibroblastos asociados con tumor a través de la activación de LPA1 en tejidos tumorales por transplante con células cancerosas, promoviendo así el crecimiento /angiogénesis de tumores (Documento no de Patente 2).

A partir de los descubrimientos obtenidos por diversos estudios sobre el LPA y receptores de LPA, se piensa que un agente que inhibe la actividad fisiológica de LPA, en particular, un antagonista de LPA1, puede ser útil como fármaco para prevenir o tratar enfermedades utológicas, tales como disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna y similares, enfermedades neurológicas del sistema nervioso central/periférico y enfermedades nerviosas urológicas, hepatitis e Insuficiencia renal, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar idiopática y similares, enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis y similares, y enfermedades proliferativas, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer ovárico y similares.

Mientras tanto, se sabe que un derivado de ácido carboxíllco representado por la fórmula (A) tiene una acción antagónica del receptor de LPA y es útil para diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema urinario, enfermedades relacionadas con el cáncer, enfermedades prollferatlvas, enfermedad inmune inflamatoria, enfermedades relacionadas con el cerebro, enfermedades crónicas, y similares (Documento de Patente 2).

[Quim. 2]

(donde Z representa un grupo ácido, para los demás, remitirse a la publicación).

Además, se sabe que un compuesto representado por la fórmula (B) tiene una acción antagónica del receptor de LPA u es útil para diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema urinario (síntomas asociados con hiperplasia prostética benigna, enfermedades neurógenas de la vejiga y similares), enfermedades relacionadas con el cáncer, enfermedades prollferatlvas, enfermedades Inmunes inflamatorias, enfermedades relacionadas con el cerebro, enfermedades crónicas, y similares (Documento de Patente 3).

(para los símbolos en la fórmula, remitirse a la publicación.)

En cualquiera de los documentos anteriores, no existe ninguna divulgación específica del compuesto de la presente invención.

Documento de la técnica anterior Documento no de Patente

[Documento no de Patente 1] FEBS Lett. 22, 523, 187.

[Documento no de Patente 2] J. Urol. 1999, 162, 1779.

[Documento no de Patente 3] J. Urol. 2, 163, 127.

[Documento no de Patente 4] Eur. J. Neurosci. 1998, 1, 145.

[Documento no de Patente 5] J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.

[Documento no de Patente 6] Proc. Nati. Acad. Sel. U.S.A. 1999, 96, 5233.

[Documento no de Patente 7] Nat. Med. 24, 1, 712.

[Documento no de Patente 8] Blochem. Blophys. Res. Commun. 2, 277, 72.

[Documento no de Patente 9] Blochem. Blophys. Res. Commun. 2, 248, 436.

[Documento... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 2-({[(2-c¡ano-4-metox¡fen¡l)acetil](3-fenilpropil)am¡no}met¡l)-N-(dimetilsulfamo¡l)-5-metil-1,3-tiazol-4- carboxamida, o una sal del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir y/o 1 tratar enfermedades provocadas por el LPA seleccionadas entre el grupo que consiste en hiperplasia prostética

benigna, disfunción urinaria asociada con hiperplasia prostética benigna, esclerosis del cuello de la vejiga y vejiga hipoactiva.

4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir y/o 15 tratar enfermedades provocadas por el LPA seleccionadas entre el grupo que consiste en cáncer de mama,

enfermedades renales crónicas asociadas con fibrosis y fibrosis pulmonar idiopática.