Comprimido farmacéutico orodispersable a base de zolpidem.

Comprimido farmacéutico orodispersable, caracterizado por que comprende zolpidem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

al menos un agente disgregante, al menos un agente soluble de tipo poliol, y componentes que, si el comprimido se introduce en una bebida acuosa que comprende opcionalmente alcohol, generan un medio visual que corresponde a la opacificación de la bebida y a al menos algún otro medio visual escogido de efervescencia, la formación de partículas insolubles, la flotación del comprimido y una combinación de estos medios visuales, comprendiendo los componentes que generan la mencionada opacificación de la bebida partículas de dióxido de titanio.

Comprimido farmacéutico orodispersable a base de zolpidem

Campo de la invención La invención se refiere a una formulación de comprimido farmacéutico orodispersable a base de zolpidem destinada a prevenir el posible abuso del uso del comprimido a costa de terceros. También se refiere a un procedimiento para la preparación de dicho comprimido, y al uso del mismo.

Antecedente tecnológico y problema técnico Zolpidem es un principio activo hipnótico de la categoría de imidazopiridinas. Generalmente se administra de forma oral en forma de comprimidos o en otras formas sólidas. Zolpidem actúa rápidamente. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos muestran que zolpidem tiene una absorción rápida, y dispara rápidamente la acción hipnótica. Su biodisponibilidad es 70% tras la administración oral, y muestra cinética lineal en dosis terapéuticas que se encuentran entre 5 y 10 mg según formulaciones convencionales, el pico de concentración plasmática se alcanza entre aproximadamente 0, 5 y 3 horas, y la semivida de eliminación es corta, con una media de 2, 4 horas y una duración de acción de hasta 6 horas. Sin embargo, existe gran variabilidad entre individuos en la biodisponibilidad de una formulación de liberación inmediata convencional a base de zolpidem. De este modo, el desarrollo de una nueva formulación que comprenda zolpidem es particularmente problemático, siendo necesario que los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos no varíen inaceptablemente con respecto a los resultados previamente obtenidos para las formulaciones convencionales, tales como para las formulaciones de liberación inmediata vendidas por la compañía solicitante con los nombres comerciales Ambien®, Stilnox® y Myslee®.

Existe la necesidad de una composición farmacéutica a base de zolpidem para la disgregación rápida en la boca que haga posible en particular tragar la composición sin tener que beber simultáneamente y/o que se pueda tragar más fácilmente por las personas, y en particular personas ancianas o personas que viajan frecuentemente. Puesto que la acción hipnótica de zolpidem es rápida, es aconsejable evitar cualquier riesgo de caída inmediatamente después de ingerir el medicamento. De este modo, existe la necesidad de encontrar una formulación que sea fácil de tragar inmediatamente antes de acostarse, en particular sin tener que levantarse a fin de tragar la formulación con una bebida.

Además, debido a la acción hipnótica, zolpidem puede ser objeto de un abuso de uso o de uso indebido. La administración de zolpidem puede tener lugar sin el conocimiento de una persona, por ejemplo cuando la formulación a base de zolpidem se introduce por un tercero en una bebida de esta persona, haciéndose entonces sumisa dicha persona. De este modo, se usa la expresión "crimen favorecido por drogas". Por lo tanto, también existe la necesidad de una formulación a base de zolpidem destinada a prevenir tal uso abusivo.

La compañía solicitante ha tenido éxito al desarrollar una nueva formulación a base de zolpidem para la disgregación rápida que se puede detectar fácilmente en el caso de un uso indebido, mientras que garantiza al paciente una calidad de tratamiento según sus necesidades y/o comparable con un tratamiento que usa formulaciones de zolpidem convencionales. El desarrollo de una formulación que hace posible tanto la disgregación rápida como la detección fácil cuando se usa indebidamente es particularmente complejo en la medida en que los componentes introducidos para contrarrestar el uso indebido pueden entrar en conflicto con la disgregación rápida de la mencionada formulación.

De este modo, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para la disgregación rápida en la boca (o también conocida como composición orodispersable) que comprende zolpidem, que muestra medios visuales que hacen posible detectar fácilmente la composición cuando esta última es introducida en una bebida, que comprende opcionalmente alcohol, sin el conocimiento del consumidor de la bebida.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un comprimido orodispersable a base de zolpidem que muestra propiedades de disolución y/o farmacocinéticas y/o farmacológicas comparables a formulaciones a base de zolpidem convencionales.

Por razones de simplicidad, excepto que se indique de otro modo, el término "zolpidem" en la descripción incluye zolpidem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La sal de zolpidem preferida es hemitartrato de zolpidem (o también conocido como tartrato de zolpidem) .

El comprimido farmacéutico orodispersable según la invención hace posible tanto producir la liberación inmediata de zolpidem tras la administración oral según las expectativas, como, si se introduce en una bebida opcionalmente alcohólica, generar medios visuales al entrar en contacto con esta última. Estos medios visuales hacen posible entonces evitar que la mencionada bebida sea administrada a una persona sin su conocimiento, siendo alertada la persona visualmente por la presencia de un cuerpo extraño (a saber, en comprimido) en su bebida.

Ya se ha proporcionado, en la solicitud de patente WO 00/38649, una composición farmacéutica para la administración oral destinada a prevenir el abuso de uso de un principio activo farmacéutico a expensas de un

tercero. El medio visual generado por la composición descrita corresponde a la flotación del comprimido, o a la formación de partículas insolubles, opcionalmente en combinación con una efervescencia, o una combinación de estos medios visuales. Sin embargo, el medio visual que consiste en la opacificación de la bebida como se describe más abajo no se describe ni se sugiere. Este medio visual hace posible la detección fácil y rápida de la composición farmacéutica en la bebida, sin que este medio visual presente problemas al paciente que usa la composición farmacéutica según el uso recomendado.

Sumario de la invención Más específicamente, una materia objeto de la presente invención es un comprimido farmacéutico orodispersable, caracterizado por que comprende zolpidem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un agente disgregante, al menos un agente soluble de tipo poliol, y componentes que, si el comprimido se introduce en una bebida acuosa que comprende opcionalmente alcohol, generan un medio visual que corresponde a una opacificación de la bebida y a al menos otro medio visual escogido de efervescencia, coloración, formación de partículas insolubles, flotación del comprimido y una combinación de estos medios visuales, comprendiendo los componentes que generan la mencionada opacificación de la bebida partículas de dióxido de titanio.

Según una realización preferida de la invención, los componentes que generan la mencionada opacificación de la bebida consisten en partículas de dióxido de titanio.

Preferiblemente, el comprimido comprende al menos 15 mg, preferiblemente al menos 20 mg, de partículas de dióxido de titanio. Ventajosamente, el comprimido comprende 15 mg de partículas de dióxido de titanio.

Según otra realización preferida, el comprimido comprende al menos un generador de efervescencia.

El generador de efervescencia está compuesto preferiblemente solo de un generador de dióxido de carbono, escogiéndose este último de un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino, de un metal alcalino-térreo o de un aminoácido, tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, sesquicarbonato de sodio y sus mezclas; ventajosamente, el generador de dióxido de carbono es carbonato de calcio.

Según otra realización específica, el comprimido comprende adicionalmente un excipiente lipófilo escogido de estearatos, palmitatos/estearatos y behenatos de glicerilo; aceites vegetales hidrogenados y sus derivados; ceras vegetales y de animales y sus derivados; aceites de ricino hidrogenados y sus derivados; y ésteres y alcoholes cetílicos; preferiblemente, el excipiente lipófilo es behenato de glicerilo.

El agente disgregante se escoge preferiblemente de carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica reticulada y polivinilpirrolidona reticulada, y más ventajosamente polivinilpirrolidona reticulada.

La cantidad de agente disgregante varía preferiblemente de 2 a 15% en peso, preferiblemente de 4 a 12% en peso, con respecto al peso total del comprimido.

El agente soluble de tipo poliol se escoge preferiblemente de manitol, xilitol, sorbitol, maltitol y sus mezclas.

Preferiblemente, la cantidad de agente soluble de tipo poliol está entre 20 y 50% en peso,... [Seguir leyendo]

1. Comprimido farmacéutico orodispersable, caracterizado por que comprende zolpidem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un agente disgregante, al menos un agente soluble de tipo poliol, y componentes que, si el comprimido se introduce en una bebida acuosa que comprende opcionalmente alcohol, generan un medio visual que corresponde a la opacificación de la bebida y a al menos algún otro medio visual escogido de efervescencia, la formación de partículas insolubles, la flotación del comprimido y una combinación de estos medios visuales, comprendiendo los componentes que generan la mencionada opacificación de la bebida partículas de dióxido de titanio.

2. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado por que los componentes que generan la opacificación de la bebida consisten en partículas de dióxido de titanio.

3. Comprimido según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que comprende al menos 15 mg de partículas de dióxido de titanio.

4. Comprimido según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que comprende al menos un generador de efervescencia; ventajosamente, el mencionado generador está compuesto únicamente de un generador de dióxido de carbono, escogido preferiblemente de un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino, de un metal alcalinotérreo o de un aminoácido, tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, sesquicarbonato de sodio, y sus mezclas; ventajosamente, el generador de dióxido de carbono es carbonato de calcio.

5. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que comprende adicionalmente un excipiente lipófilo escogido de estearatos, palmitatos/estearatos y behenatos de glicerilo; aceites vegetales hidrogenados y sus derivados; ceras vegetales y de animales y sus derivados; aceites de ricino hidrogenados y sus derivados; y ésteres y alcoholes cetílicos; preferiblemente, el excipiente lipófilo es behenato de glicerilo.

6. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el agente disgregante se escoge de carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica reticulada y polivinilpirrolidona reticulada, y más ventajosamente polivinilpirrolidona reticulada.

7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el agente soluble de tipo poliol se escoge de manitol, xilitol, sorbitol, maltitol y sus mezclas; preferiblemente, el agente soluble de tipo poliol es manitol.

8. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la cantidad del agente soluble de tipo poliol está entre 20 y 50% en peso, preferiblemente entre 30 y 45% en peso, con respecto al peso total del comprimido.

9. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el zolpidem se reviste con un agente de revestimiento a base de un polímero que es soluble a pH 5 o menos y que es permeable a pH por encima de 5; en particular, el agente de revestimiento es un copolímero de amino-metacrilato.

10. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende adicionalmente al menos un excipiente hidrófilo escogido preferiblemente de derivados de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica; gomas vegetales y sus derivados; derivados de ácido algínico; polietilenglicoles y sus derivados; almidones y sus derivados; sílices y sus derivados; polimetacrilatos; y copolímeros de ácidos acrílico y metacrílico.

11. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que comprende (1) una fase interna que comprende gránulos revestidos a base de zolpidem y un agente de revestimiento a base de un polímero que es soluble a pH 5 o menos y que es permeable a un pH por encima de 5, (2) una fase externa que comprende al menos un agente disgregante, al menos un agente soluble de tipo poliol, y componentes que, si el comprimido se introduce en una bebida acuosa que comprende opcionalmente alcohol, generan un medio visual que corresponde a una opacificación de la bebida y a al menos algún otro medio visual escogido de efervescencia del comprimido, la flotación del comprimido, la formación de partículas insolubles y la combinación de estos medios visuales, siendo los componentes que generan la mencionada opacificación de la bebida partículas de dióxido de titanio.

12. Comprimido según la reivindicación 11, caracterizado por que la fase externa comprende partículas de dióxido de titanio, un agente que genera dióxido de carbono y al menos un excipiente lipófilo.

13. Comprimido según la reivindicación 12, caracterizado por que la fase externa comprende partículas de dióxido de titanio, carbonato de calcio y behenato de glicerol, y está desprovista preferiblemente de compuesto ácido farmacéuticamente aceptable.

14. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende de 1 a 5% en peso de zolpidem, tal como, por ejemplo, 2, 5, 5 o 10 mg por comprimido, al menos 15 mg de partículas de

dióxido de titanio por comprimido, de 2 a 15%, preferiblemente de 4 a 12%, de agente disgregante, y de 20 a 50%, preferiblemente de 30 a 45%, de agente soluble de tipo poliol, y preferiblemente comprende adicionalmente de 5 a 25% en peso, preferiblemente de 10 a 20% en peso, de generador de efervescencia, y de 0, 05 a 15%, preferiblemente de 0, 1 a 6%, de excipientes lipófilos, expresándose los porcentajes con respecto al peso total del comprimido.

15. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso oral en un método para el tratamiento de insomnio, en particular insomnio ocasional, transitorio o crónico.