Composiciones y métodos para diagnosticar y tratar el cáncer.

Una composición farmacéutica que comprende un receptor FZD8 soluble y un vehículo,

excipiente y/o estabilizante farmacéuticamente aceptable, en donde la secuencia de aminoácidos del receptor FZD8 soluble consiste en los restos 28 a 158 de la SEC ID Nº 7, unida a una secuencia de no receptor FZD, en donde la secuencia de no receptor FZD comprende un Fc humano.

Composiciones y métodos para diagnosticar y tratar el cáncer Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la oncología y proporciona nuevas composiciones y métodos para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. En particular, la presente invención proporciona antagonistas contra el cáncer y en particular contra los marcadores de células madre del cáncer que incluyen proteínas de fusión del receptor útiles para el estudio, diagnóstico, y tratamiento de tumores sólidos.

Técnica antecedente

El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado, que da como resultado más de 500.000 muertes por año, solo en los Estados Unidos. Más de un millón de personas se diagnostican de cáncer en los EE. UU. por año, y en total se estima que más de 1 de cada 3 personas desarrollará alguna forma de cáncer durante su vida. Aunque hay más de 200 tipos deferentes de cáncer, cuatro de ellos - mama, pulmón, colorrectal, y próstata - son la causa de más de la mitad de todos los nuevos casos (Jemal et al., Cáncer J. Clin. 53:5-26 (2003)).

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres, con una estimación del 12 % de mujeres en riesgo de desarrollar la enfermedad durante su vida. Aunque las tasas de mortalidad han disminuido debido a la detección precoz y mejores tratamientos, el cáncer de mama sigue siendo una causa principal de muerte en mujeres de mediana edad. Además, el cáncer de mama metastático sigue siendo una enfermedad incurable. En el momento de la presentación, la mayoría de las pacientes con cáncer de mama metastáticos solo tienen afectados uno o dos sistemas orgánicos, pero según progresa la enfermedad, habitualmente llegan a implicarse múltiples sitios. Los sitios más comunes de implicación metastática son recurrencias locorregionales en la piel y tejidos blandos de la pared torácica, así como en la axila y áreas supraclaviculares. El sitio más común de metástasis distante es el hueso (30 - 40 % de metástasis a distancia), seguido por los pulmones y el hígado. Y aunque solo aproximadamente el 1-5 % de las mujeres que se diagnostican por primera vez de cáncer de mama tienen metástasis distantes en el momento del diagnóstico, aproximadamente el 50 % de las pacientes con enfermedad local eventualmente recaen con metástasis a los cinco años. Hoy día la supervivencia media a partir de la manifestación de metástasis distante es aproximadamente de tres años.

Los métodos actuales de diagnóstico y estadificación del cáncer de mama incluyen el sistema de metástasis del tumor a los ganglios (TNM) que se basa en el tamaño del tumor, presencia tumoral en ganglios linfáticos, y presencia de metástasis distantes como se describe en el American Joint Committee on Cáncer, AJCC Cáncer Staging Manual, Philadelphia, PA, Lippincott-Raven Publishers, 5th ed. (1997), pp 171-180, y en Harris, J R: "Staging of breast carcinoma" in Harris, J. R., et al., eds., Breast Diseases, Philadelphia, Lippincott (1991). Estos parámetros se utilizan para proporcionar un pronóstico y seleccionar la terapia adecuada. La apariencia morfológica del tumor también puede evaluarse pero debido a que los tumores con apariencia histopatológica similar pueden mostrar una variabilidad clínica significativa, esta estrategia tiene serias limitaciones. Finalmente, se pueden utilizar ensayos de marcadores de superficie celular para dividir ciertos tipos de tumores en subclases. Por ejemplo, un factor que se considera en el pronóstico y tratamiento del cáncer de mama es la presencia del receptor estrogénico (ER) ya que los cánceres de mama positivo a ER normalmente responde más fácilmente a terapias hormonales tales como el tamoxifeno o inhibidores de aromatasa que los tumores negativos a ER. Con todo, estos análisis, aunque son útiles, solo predicen parcialmente del comportamiento clínico de los tumores de mama, y hay mucha de la diversidad fenotípica presente en los cánceres de mama en la que las herramientas de diagnóstico actuales fallan en detectar y las terapias actuales fallan en tratar.

El cáncer de próstata es el cáncer más común en los hombres en el mundo desarrollado, representando una estimación del 33 % de todos los nuevos casos en los EE. UU., y es la segunda causa más frecuente de muerte Jemal et al., CA Cáncer J. Clin. 53:5-26 (2003)). Desde la introducción del ensayo sanguíneo de antígeno específico de próstata (PSA), la detección precoz de los cánceres de próstata ha mejorado drásticamente las tasas de supervivencia, y la tasa de supervivencia a los cinco años en pacientes con de cánceres de próstata en estadio regional o local en el momento del diagnóstico es de casi el 100 %. Incluso en más del 50 % de pacientes que desarrollan eventualmente enfermedad local avanzada o enfermedad metastática (Muthuramalingam et al., Clin. Oncol. 16:505-516 (2004)).

Actualmente la prostatectomía radical y la radioterapia proporcionan un tratamiento curativo para la mayoría de los tumores de próstata localizados. Sin embargo, las opciones terapéuticas están muy limitadas en casos avanzados. Para la enfermedad metastática, el tratamiento de referencia es la ablación androgénica con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) solo o en combinación con anti-andrógenos. Aún a pesar del bloqueo máximo de andrógenos, la enfermedad casi siempre progresa desarrollando la mayoría una enfermedad independiente de andrógenos. Hoy día no hay un tratamiento aceptado uniformemente para el cáncer de próstata

refractario a hormonas, y se utilizan comúnmente regímenes quimioterápicos ((Muthuramalingam et al., Clin. Oncol. 16:505-516 (2004); Trojan et al., Anticancer Res. 25:551-561 (2005)).

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común y la cuarta causa más frecuente de muertes por cáncer en todo el mundo (Weitz et al., 2005, Lancet 365:153-65). Aproximadamente el 5-10 % de todos los cánceres colorrectales son hereditarios siendo una de las formas principales la poliposis adenomatosa familiar (FAP), una enfermedad autosómica dominante en la que aproximadamente el 80 % de los individuos afectados contienen una mutación de la línea germinal en el gen de poliposis adenomatosa cólica (FAP). El carcinoma colorrectal tiene una tendencia a invadir localmente por crecimiento circunferencial y cualquier sitio por diseminación linfática, hematógena, transperitoneal, y perineural. El sitio más común de implicación extralinfática es el hígado, siendo el pulmón el órgano extra-abdominal más afectado. Otros sitios de diseminación hematógena incluyen huesos, riñones, glándulas adrenales, y cerebro.

El sistema de estadificación actual para el cáncer colorrectal se basa en el grado de penetración tumoral a través de la pared intestinal y la presencia o ausencia de implicación ganglionar. El sistema de estadificación se define por tres principales clasificaciones de Duke: enfermedad A de Duke se restringe a las capas de la submucosa del colon y el recto; la enfermedad B de Duke tiene tumores que invaden a través del músculo propio y puede penetrar la pared del colon o recto; y la enfermedad C de Duke incluye cualquier grado de invasión de la pared intestinal con metástasis a ganglios linfáticos regionales. Aunque la resección quirúrgica es altamente eficaz en cánceres colorrectales de estadios tempranos, proporcionando tasas de curación del 95 % en pacientes A de Duke, la tasa se reduce al 75 % en pacientes B de Duke y la presencia de ganglios linfáticos positivos en la enfermedad C Duke de prevé un 60 % de probabilidad de recurrencia en cinco años. El tratamiento de pacientes C de Duke con un curso post-quirúrgico de quimioterapia reduce la tasa de recurrencia al 40 %-50 %, y ahora es la referencia de cuidados para estos pacientes.

El cáncer de pulmón es el cáncer más común en todo el mundo, el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en los Estados Unidos, y con mucho la causa más frecuente de muertes por cáncer (Spiro et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166:1166-1196 (2002); Jemal et al., CA Cáncer J. Clin. 53:5-26 (2003)). Se cree que fumar cigarrillos es responsable del 87 % estimado de todos los cánceres de pulmón, haciéndole la enfermedad más absolutamente prevenible. El cáncer de pulmón se divide en dos tipos principales que suponen más del 90 % de todos los cánceres de pulmón; cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El SCLC supone el 15-20 % de los casos y se caracteriza por su origen en las vías respiratorias centrales grandes y su composición histológica de capas de células pequeñas con poco citoplasma. El SCLC es más agresivo que el NSCLC,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un receptor FZD8 soluble y un vehículo, excipiente y/o estabilizante farmacéuticamente aceptable, en donde la secuencia de aminoácidos del receptor FZD8 soluble

5 consiste en los restos 28 a 158 de la SEC ID N2 7, unida a una secuencia de no receptor FZD, en donde la secuencia de no receptor FZD comprende un Fe humano.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Fe humano es un Fe de lgG1 humana.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la secuencia de aminoácidos del receptor soluble consiste en los restos 28 a 158 de la SEC ID N2 7, unida a la SEC ID N2 4.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método 15 de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento del cáncer.

20 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso de acuerdo

con la reivindicación 5, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, un tumor de pulmón, cáncer ovárico, melanoma, carcinoma de células básales, sarcoma o cáncer hepatocelular.

25 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso de acuerdo

con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde el método comprende la administración del receptor soluble a un paciente humano con radioterapia, quimioterapia, o un anticuerpo contra un antígeno adicional asociado al tumor.