Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Anticuerpo aislado que se une específicamente a una región de unión a no-ligando de un dominio extracelular deun receptor Notch humano,

en el que la región de unión a no-ligando es las repeticiones 1-10 de EGF, y en el que elanticuerpo inhibe el crecimiento de células tumorales que expresan el receptor Notch

Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a composiciones que se pueden utilizar para la caracterización, diagnóstico, y tratamiento del cáncer. La composición según la presente invención se puede utilizar en métodos para el diagnóstico, la caracterización, el pronóstico y el tratamiento del cáncer y específicamente que reconocen las células madre de cáncer.

Antecedentes de la técnica [0002] El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado, lo que resulta en más de 500.000 muertes por año en los Estados Unidos solamente. Más de un millón de personas son diagnosticadas con cáncer cada año en los EE.UU., y en general se estima que más de 1 de cada 3 personas desarrollarán algún tipo de cáncer durante su vida. Aunque hay más de 200 tipos diferentes de cáncer, cuatro de ellos, mama, pulmón, colon y próstata, representan más de la mitad de todos los casos nuevos (Jemal et al, Cancer J. Clin. 53:5-26 (2003) ) .

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer, con una estimación del 12% de las mujeres en riesgo de desarrollar la enfermedad durante su vida. Aunque las tasas de mortalidad han disminuido debido a la detección temprana y la mejora de los tratamientos, el cáncer de mama sigue siendo la principal causa de muerte en mujeres de mediana edad. Además, el cáncer de mama metastásico sigue siendo una enfermedad incurable. En la presentación, la mayoría de los pacientes con cáncer de mama metastásico tienen sólo uno o dos sistemas de órganos afectados, pero a medida que la enfermedad progresa, normalmente se involucran múltiples sitios. Los sitios más frecuentes de afectación metastásica son recurrencias locorregionales en la piel y tejidos blandos de la pared torácica, así como en la axila y áreas supraclaviculares. El sitio más común para la metástasis a distancia es el hueso (30-40% de metástasis a distancia) , seguido de los pulmones y el hígado. Y aunque sólo aproximadamente el 1-5% de las mujeres con cáncer de mama recién diagnosticadas tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad local finalmente recaen con metástasis en cinco años. En la actualidad, la media de supervivencia desde la manifestación de metástasis a distancia es de aproximadamente tres años.

Los métodos actuales de diagnóstico y estadificación del cáncer de mama incluyen el sistema de metástasis de nódulos tumorales (TNM) que se basa en el tamaño del tumor, la presencia de tumor en los ganglios linfáticos, y la presencia de metástasis a distancia como se describe en el American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa.: Editores Lippincott-Raven, 5 ª ed, 1997, pp 171-180, y en Harris, JR:. "Staging of breast carcinoma", en Harris, Jr., Hellman, S. L, Henderson, C5 Kinne (DW eds) : Breast Diseases. Philadelphia, Lippincott, 1991. Estos parámetros se utilizan para proporcionar un pronóstico y seleccionar una terapia adecuada. El aspecto morfológico del tumor también puede ser evaluado, pero debido a los tumores con apariencia histopatológica similares pueden presentar variabilidad clínica significativa, esta estrategia tiene serias limitaciones. Finalmente se pueden utilizar ensayos para marcadores de superficie celular para dividir ciertos tipos de tumores en subclases. Por ejemplo, uno de los factores considerados en el pronóstico y el tratamiento del cáncer de mama es la presencia del receptor de estrógeno (ER) como los cánceres de mama ER-positivos suelen responder más fácilmente a las terapias hormonales como el tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa que los tumores ERnegativos. Sin embargo, estos análisis, aunque útiles, son sólo parcialmente predictivos del comportamiento clínico de los tumores de mama, y hay mucha diversidad fenotípica presente en los cánceres de mama que las herramientas de diagnóstico actuales no pueden detectar y las terapias actuales no tratan.

El cáncer de próstata es el cáncer más común en los hombres en el mundo desarrollado, lo que representa aproximadamente el 33% de todos los nuevos casos de cáncer en los EE.UU., y es la segunda causa de muerte más frecuente (Jemal et al., 2003, CA Cancer J. Clin. 53:5-26) . Desde la introducción del test de sangre con antígeno prostático específico (PSA) , la detección precoz del cáncer de próstata ha mejorado dramáticamente las tasas de supervivencia y la tasa de supervivencia de cinco años para los pacientes con cáncer de próstata en etapa locales y regionales en el momento del diagnóstico se acerca al 100%. Sin embargo, más de 50% de los pacientes finalmente desarrollarán la enfermedad localmente avanzada o metastásica (Muthuramalingam et al., 2004, Clin. Oncol. 16:505-16) .

En la actualidad la prostatectomía radical y la terapia de radiación proporcionan tratamiento curativo para la mayoría de los tumores de próstata localizados. Sin embargo, las opciones terapéuticas son muy limitadas para los casos avanzados. Para la enfermedad metastásica, la ablación de andrógenos con el agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) solo o en combinación con anti-andrógenos es el tratamiento estándar. Sin embargo, a pesar de la máxima obstrucción de andrógenos, la enfermedad progresa casi siempre con la mayoría de la enfermedad independiente del desarrollo de andrógenos. En la actualidad no existe un tratamiento uniformemente aceptado para el cáncer de próstata refractario a hormonas, y se utilizan habitualmente regímenes quimioterapéuticos (Muthuramalingam et al., 2004, Clin. Oncol. 16:505-16; Trojan et al, 2005, Anticancer Res. 25:551-61) .

El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común y la cuarta causa más frecuente de muerte por cáncer en todo el mundo (Weitz et al., 2005, The Lancet 365:153-65) . Aproximadamente el 5-10% de todos los cánceres colorrectales son hereditarios con una de las principales formas siendo la poliposis adenomatosa familiar (PAF) , una enfermedad autosómica dominante en la que aproximadamente el 80% de los individuos afectados contiene una mutación de línea germinal en el gen de adenomatous polyposis coli (APC) . El carcinoma colorrectal tiene una tendencia a invadir localmente mediante crecimiento circunferencial y en otros lugares mediante extensión linfática, hematógena, transperitoneal, y perineural. El sitio más común de implicación extralinfática es el hígado, siendo los pulmones el órgano extra-abdominal más frecuentemente afectado. Otros lugares de expansión hematógena incluyen los huesos, los riñones, las glándulas suprarrenales y el cerebro.

El sistema de estadificación actual para el cáncer colorrectal se basa en el grado de penetración del tumor a través de la pared intestinal y la presencia o ausencia de implicación nodal. Este sistema de estadificación se define por tres clasificaciones principales de Duke: la enfermedad A de Duke está confinada a las capas de la submucosa del colon o del recto; la enfermedad B de Duke tiene tumores que invaden a través de la muscularis propria y pueden penetrar la pared del colon o del recto; y la enfermedad C de Duke incluye cualquier grado de invasión de la pared intestinal con metástasis regional de ganglios linfáticos. Si bien la resección quirúrgica es altamente eficaz para cánceres colorectales en fase inicial, proporcionando tasas de curación de 95% en los pacientes de Duke A, la tasa se reduce al 75% en los pacientes de Duke B y la presencia de ganglios linfáticos positivos en la enfermedad C de Duke predice una probabilidad del 60% de recaída en de cinco años. El tratamiento de los pacientes de Duke C con una evolución postoperatoria de quimioterapia reduce la tasa de recurrencia al 40%-50%, y ahora es el estándar de atención para estos pacientes.

El cáncer de pulmón es el cáncer más común en todo el mundo, el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en los Estados Unidos, y con mucho, la causa más frecuente de muerte por cáncer (Spiro et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166:1166-96; Jemal et al, 2003, CA Cancer J. Clin. 53:5-26) . El tabaquismo se considera responsable de forma estimada del 87% de todos los cánceres de pulmón, por lo que es la enfermedad mortal más prevenible. El cáncer de pulmón se divide en dos tipos principales que representan más del 90% de todos los cánceres de pulmón: cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . SCLC representa el 15 - 20% de los casos y se caracteriza por su origen en las vías respiratorias centrales amplias y composición... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo aislado que se une específicamente a una región de unión a no-ligando de un dominio extracelular de un receptor Notch humano, en el que la región de unión a no-ligando es las repeticiones 1-10 de EGF, y en el que el anticuerpo inhibe el crecimiento de células tumorales que expresan el receptor Notch.

2. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a una región de unión a noligando del dominio extracelular de por lo menos dos miembros de la famlia de receptores Notch.

3. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a una región de unión a noligando del dominio extracelular de NOTCH2.

4. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a una región de unión a noligando del dominio extracelular de NOTCH1.

5. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

6. Anticuerpo, según la reivindicación 5, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico.

7. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo está conjugado a un grupo citotóxico.

8. Anticuerpo, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se une específicamente a una región de unión a noligando que comprende la repetición 4 de EGF.

9. Anticuerpo, según la reivindicación 8, en el que el anticuerpo comprende

(a) una región variable de cadena pesada que tiene las secuencias CDR establecidas en las SEQ ID NOS 12, 13 y 14; y

(b) una región variable de cadena ligera que tiene las secuencias CDR establecidas en las SEQ ID NOS 15, 16 y 17.

10. Hibridoma que produce el anticuerpo, según la reivindicación 5.

11. Anticuerpo aislado, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizar en el tratamiento del cáncer.

12. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 11, en el que el tratamiento comprende una prueba genética en una primera etapa para identificar pacientes adecuados para el tratamiento con dicho anticuerpo.

13. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 12, en el que dicha prueba genética comprende detectar una firma de células madre de cáncer.

14. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 11, en el que:

(i) el tratamiento comprende administrar el anticuerpo con quimioterapia; o

(ii) el tratamiento comprende administrar el anticuerpo con un anticuerpo adicional contra un antígeno asociado a tumor adicional; o

(iii) el tratamiento comprende administrar el anticuerpo con terapia de radiación.

15. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 14, en que la quimioterapia comprende taxol, irinotecán u oxaliplatino.

16. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 15, en el que:

(i) el tratamiento comprende administrar el anticuerpo y la quimioterapia comprende taxol de manera simultánea; o

(ii) el tratamiento comprende administrar el anticuerpo posteriormente a la quimioterapia que comprende taxol.

17. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que dichas células tumorales son de un tumor de mama, tumor colorrectal, tumor de pulmón, tumor pancreàtico, tumor de próstata o un tumor de cabeza y cuello.

18. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 14, en el que el anticuerpo adicional es un anticuerpo contra un ligando de receptor NOTCH o contra VEGF.

19. Anticuerpo, según la reivindicación 11, para utilizar según la reivindicación 18, en el que el anticuerpo contra un ligando de receptor Notch es un anticuerpo contra DLL4 o un anticuerpo contra JAG 1.

20. Composición farmacéutica que comprende el anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

21. Ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.