Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales.

Una forma farmacéutica sólida unitaria de volumen pequeño para su uso en la sedación y analgesia operatorias:

que comprende la combinación de entre 5 microgramos (μg, mcg) y 50 μg (mcg) de sufentanilo y entre 100 μg (mcg) y 500 μg (mcg) de triazolam, donde dicha forma farmacéutica sólida es bioadhesiva y está adaptada para adherirse a la mucosa oral hasta que se haya suministrado por administración oral transmucosa todo el fármaco, o su mayor parte, durante el periodo de suministro del fármaco, donde dicha forma farmacéutica sólida tiene un volumen inferior a 100 μL (mcL) y una masa inferior a 100 mg.

Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Referencia cruzada a otras solicitudes

Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad sobre la solicitud provisional de los EE. UU. con N.° de serie 6/954.51, presentada el 7 de agosto de 27.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y sistemas eficaces para sedar y proporcionar analgesia a un sujeto durante una operación diagnóstica o terapéutica o antes de la inducción de la anestesia general (sedación y analgesia operatorias), que comprende combinar un fármaco analgésico, tal como sufentanilo, y el fármaco triazolam, utilizado normalmente para tratar la ansiedad, suministrados por vía oral transmucosa en una forma farmacéutica unitaria.

Antecedentes de la tecnología

En la actualidad, las pautas habituales para la sedación y analgesia operatorias tienen claras limitaciones en lo que se refiere a la facilidad de administración, inicio de la acción, eficacia y seguridad. Las vías de administración, formulaciones y dosificaciones, entre otros atributos, contribuyen a estas limitaciones.

Cada clase de fármacos tiene beneficios y riesgos. Por ejemplo, los pacientes ancianos y los niños requieren normalmente dosis más bajas en relación con los pacientes adultos y los niños pueden experimentar un miedo y una incomodidad significativos durante la administración de la medicación. Algunas medicaciones se administran oralmente, aunque muchas se administran por vía intravenosa (IV). Algunas medicaciones tienen un inicio lento, mientras que otras medicaciones exhiben interacciones farmacológicas y otras más tienen efectos secundarios.

La tecnología de suministro de fármacos reproducible y eficaz representa un área de investigación activa y los sistemas de suministro de fármacos por vía oral transmucosa ofrecen numerosas ventajas respecto a las formas farmacéuticas convencionales, que Incluyen una administración más cómoda y conveniente, un inicio más rápido, una eficacia mejorada, efectos secundarios reducidos y una mejor aceptación por parte del paciente. Esto es particularmente relevante para la sedación y analgesia operatorias.

Los opioides son sedantes potentes así como también analgésicos que se utilizan para tratar tanto el dolor crónico como el agudo de una intensidad de moderada a grave. Los opioides también se utilizan para la sedación y analgesia operatorias ya que proporcionan tanto ansiólisis como analgesia. Sin embargo, los opioides pueden tener efectos depresivos respiratorios si no se utilizan de manera apropiada y presentan un abuso potencial elevado. Los opioides tienen un inicio de la acción relativamente rápido cuando se administran tanto por vía IV como por vía transmucosa.

Las benzodiazepinas son agentes amnéslcos y anslolítlcos potentes, sin embargo, cuando se administran mediante la vía oral, pueden tener un inicio retardado y errático, así como también un retraso en la recuperación posoperatoria (Viitanen et al., 1999). No hay un efecto analgésico directo de las benzodiazepinas ni de la mayoría de los sedantes. Como resultado, puede aparecer ansiedad y agitación debido al dolor que no ha sido tratado totalmente provocado por la inserción IV de la cánula o por otras operaciones. Los efectos secundarios comunes de la utilización de medicaciones contra la ansiedad Incluyen sequedad bucal, fatiga, mareos y cefaleas. También pueden aparecer efectos secundarios más graves tales como pérdida de memoria, movimientos corporales no coordinados, confusión y un latido cardiaco irregular.

Greenblatt O.J, et al., N. Erigí. J. Med. 13 de junio de 1991;324(24):1691-8 muestran, basándose en un estudio donde 26 sujetos jóvenes sanos (edad promedio de 3) y 21 sujetos ancianos sanos (edad promedio de 69) recibieron 125 mcg y 25 mcg de triazolam, que las benzodiazepinas tales como triazolam provocaron un mayor grado de sedación y una alteración mayor del funcionamiento psicomotor en personas ancianas sanas que en personas jóvenes que recibieron la misma dosis. Basándose en los resultados, los autores sugieren que la dosificación de triazolam para personas ancianas debería reducirse un promedio de un 5 por ciento.

La sedación operatoria se intenta en muchas situaciones clínicas utilizando varios escenarios de Intervención que incluyen generalmente la utilización de benzodiazepinas y/u opioides mediante vía IV, comprimidos orales, líquidos orales o la administración transmucosa. Estos métodos alcanzan grados variables de éxito en lo que se refiere al inicio de la acción, duración de la acción, facilidad de uso, seguridad y efectos secundarios.

Cuando no se puede disponer del acceso IV, a menudo se utiliza una benzodiazepina oral o ¡ntranasal, tal como

midazolam, o un opioide intranasal, tal como sufentanilo, para la sedación operatoria (Karl et al., Anesthesiology, 1992; 76:29-215). Existen desventajas de la utilización de un único agente para la sedación operatoria. No existe un efecto analgésico directo de las benzodiazepinas o la mayoría de los sedantes, y la utilización de oploldes solos para proporcionar sedación y analgesia operatorias puede dar como resultado episodios de depresión respiratoria así como también náuseas y vómitos posoperatorios (Friesen y Lockhart, Anesthesiology, 1992; 76:46-51; Karl et al., 1992).

Existe una necesidad no cubierta y continuada de composiciones, métodos, sistemas y kits para la sedación y analgesia operatorias. La presente invención aborda esta necesidad.

Compendio de la invención

La invención proporciona una forma farmacéutica sólida unitaria de volumen pequeño para su uso en la sedación y analgesia operatorias:

que comprende la combinación de entre 5 microgramos (pg, mcg) y 5 pg (mcg) de sufentanilo y entre 1 pg (mcg) y 5 pg (mcg) de triazolam, donde dicha forma farmacéutica sólida es bioadhesiva y está adaptada para adherirse a la mucosa oral hasta que se haya suministrado por administración oral transmucosa todo el fármaco, o su mayor parte, durante el periodo de suministro del fármaco, donde dicha forma farmacéutica sólida tiene un volumen inferior a 1 pL (mcL) y una masa inferior a 1 mg.

La forma farmacéutica sólida tiene una masa seleccionada a partir del grupo constituido por cantidades inferiores a 1 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 2 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 1 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg y 5 mg.

La dosificación sólida comprende entre aproximadamente 5 microgramos (mcg) y aproximadamente 5 mcg de sufentanilo y entre aproximadamente 1 mcg y aproximadamente 5 mcg de triazolam.

La administración oral transmucosa, p. ej., la administración sublingual, de la forma farmacéutica a un sujeto da como resultado una o más de las siguientes consecuencias: (1) una Tmáx para sufentanilo con un coeficiente de variación promedio global inferior a un 4%; (2) un área total bajo la curva de sedación RASS (AUCtotai) que es superior cuando se administran al sujeto sufentanilo y triazolam combinados en comparación con la administración de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (3) una TmáX media para sufentanilo que es sustancialmente idéntica cuando se administran al sujeto sufentanilo y triazolam combinados en comparación con la administración de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (4) una CmáX media para sufentanilo que es sustancialmente idéntica cuando se administran al sujeto sufentanilo y triazolam combinados en comparación con la administración de una dosis equivalente de sufentanilo solo; (5) el inicio de la sedación es evidente menos de una hora después de la administración; (6) una duración de la sedación de 4 horas o inferior; (7) una AUC-úit¡ma relativa para sufentanilo superior a un 6%, 7% u 8%; y (8) una AUC-úit¡ma para sufentanilo con un coeficiente de variación inferior a un 4%.

La forma farmacéutica sólida comprende una cantidad de sufentanilo eficaz para inducir la sedación pero por debajo de la dosis que induce la depresión respiratoria.

La invención además proporciona aplicadores monodosis (SDA, por sus siglas en inglés) que comprenden una forma farmacéutica tal como la que se ha descrito en la presente anteriormente.

Al llevar a la práctica un método ilustrativo de la invención, la forma farmacéutica se administra al sujeto durante una operación clínica o una intervención menor o antes de la inducción de la anestesia general donde el sujeto o paciente se seda tras la administración.

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica sólida unitaria de volumen pequeño para su uso en la sedación y analgesia operatorias:

que comprende la combinación de entre 5 mlcrogramos (pg, mcg) y 5 pg (mcg) de sufentanllo y entre 1 pg (mcg) y 5 pg (mcg) de tñazolam, donde dicha forma farmacéutica sólida es bioadhesiva y está adaptada para adherirse a la mucosa oral hasta que se haya suministrado por administración oral transmucosa todo el fármaco, o su mayor parte, durante el periodo de suministro del fármaco, donde dicha forma farmacéutica sólida tiene un volumen inferior a 1 pL (mcL) y una masa Inferior a 1 mg.

2. La forma farmacéutica sólida para su uso en la sedación y analgesia operatorias de acuerdo con la

Reivindicación 1, donde dicha forma farmacéutica tiene una masa seleccionada a partir del grupo

constituido por cantidades inferiores a 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg, 5 mg, 4 mg, 3 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 2 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13

mg, 12 mg, 11 mg, 1 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg y 5 mg.

3. La forma farmacéutica de un fármaco para su uso en la sedación y analgesia operatorias de acuerdo con la Reivindicación 1, donde dicha administración oral transmucosa es una administración sublingual.

4. La forma farmacéutica sólida para su uso en la sedación y analgesia operatorias de acuerdo con la Reivindicación 1, donde tras la administración a dicho sujeto, el inicio de la sedación ocurre en menos de una hora.

5. La forma farmacéutica sólida para su uso en la sedación y analgesia operatorias de acuerdo con la Reivindicación 1, donde tras la administración la duración de la sedación es de 4 horas o menos.

6. Un aplicador monodosis (SDA) para su uso en la sedación y analgesia operatorias, que comprende una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la Reivindicación 1.