Formas de dosificación sólidas de sufentanilo que comprenden eliminadores de oxígeno y procedimiento de uso de las mismas.

Una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende:

(a) una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 μl a aproximadamente 25 μl, comprendiendo dicho comprimido;

(b) un embalaje primario que contiene dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo y un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetado con dicho eliminador de oxígeno respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno.

Formas de dosificación sólidas de sufentanilo que comprenden eliminadores de oxígeno y procedimientos de uso de las mismas

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a composiciones, procedimientos y sistemas eficaces para minimizar o eliminar la presencia de productos de degradación oxidativa en formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo. Las formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo se empaquetan en un envase sustancialmente impermeable al oxígeno que incluye al menos un material eliminador de oxígeno.

Antecedentes de la tecnología [0002] Muchas formulaciones y reactivos farmacéuticos usados en evaluaciones de diagnóstico son sensibles al oxígeno y/o la condensación. La exposición de dichas formulaciones y reactivos farmacéuticos al oxígeno o la condensación puede interferir con la estabilidad y eficacia del agente o reactivo farmacéutico.

La degradación oxidativa del sufentanilo no se ha reseñado para las formas líquida (Sufenta) o de polvo seco del sufentanilo (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien) .

Se ha mostrado que el embalaje higrorresistente es un requisito crítico para Fentora, un comprimido bucal de fentanilo (solicitud de Cephalon de autorización de comercialización de Fentora a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ; 21 de febrero de 2007, p4) . De forma similar, el resumen de características de producto de Abstral (un comprimido sublingual de fentanilo conocido anteriormente como "Rapinyl", y aprobado por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en junio de 2008) , afirma que los comprimidos deberán almacenarse en el embalaje blíster original para protegerlos de la condensación (Compendio Electrónico de Medicamentos (eMC) para medicinas autorizadas en RU, actualizado por última vez el 1 de agosto de 2009) .

La degradación oxidativa del análogo de sufentanilo fentanilo no se ha reseñado para las formas de polvo seco del fármaco o para las formas de dosificación sólidas de fentanilo.

Los inventores han desarrollado formas de dosificación sólidas de sufentanilo (comprimidos) y se sorprendieron al observar que aparecía degradación después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento. Los inventores se sorprendieron también al encontrar que la inclusión de un antioxidante tal como hidroxitolueno butilado (BHT) en la formulación y/o el uso de un desecante en el embalaje de formas de dosificación sólidas de sufentanilo de dosis baja no detenía la degradación. Se observó la degradación de sufentanilo en formas de dosificación sólidas de sufentanilo preparadas usando disolventes acuosos y/u orgánicos después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento en diversas condiciones.

Sigue existiendo la necesidad de desarrollar formulaciones farmacéuticas y sistemas de empaquetamiento específicos para asegurar que fármacos tales como el sufentanilo puedan formularse y almacenarse en formas de dosificación sólidas de dosis baja de manera que se minimice la degradación y se mantenga la integridad del fármaco activo.

Breve resumen de la invención [0008] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo se proporcionan en un embalaje primario que contiene un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa del sufentanilo en las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas con un eliminador de oxígeno respecto a las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas en ausencia de un eliminador de oxígeno.

Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas pueden almacenarse durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa, en las que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa del sufentanilo después de almacenamiento en las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas con un eliminador de oxígeno respecto a las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas en ausencia de un eliminador de oxígeno.

Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas tienen una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl, una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.

Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas tienen un grosor de aproximadamente 0, 7 mm a aproximadamente 1, 0 mm o de aproximadamente 0, 75 mm a aproximadamente 0, 95 mm, y pueden comprender 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg , 80 µg o 100 µg de sufentanilo.

Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas pueden alojarse en un expendedor de suministro de fármaco tal como un cartucho o un aplicador monodosis y el embalaje primario puede ser una bolsa metalizada.

Se proporcionan también procedimientos para la prevención de la degradación oxidativa de formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo.

Breve descripción de los dibujos [0014] La Figura 1 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (StabilOx®; Multisorb Technologies; 5 µg-R) . La denominación “% total de SR” (% total de sustancias relacionadas) se usa intercambiablemente en la presente memoria con el término “% de PDS” (porcentaje de productos de degradación de sufentanilo) . Se usan ambos términos para describir el porcentaje del área del pico de “sustancias relacionadas” (productos de degradación de sufentanilo) respecto al área del pico total para sufentanilo, por ejemplo, después de análisis de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) .

La Figura 2 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE) .

La Figura 3 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE) .

La Figura 4 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R_StabilOx en HDPE) .

La Figura 5 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE) .

La Figura 6 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0, 5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE) .

Descripción detallada de la invención

I. Introducción [0020] Se proporcionan en la presente memoria composiciones, procedimientos y sistemas eficaces para minimizar o eliminar la presencia de productos de degradación oxidativa en formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo.

La siguiente divulgación describe las composiciones,... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende:

(a) una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl, comprendiendo dicho comprimido;

(b) un embalaje primario que contiene dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo y un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetado con dicho eliminador de oxígeno respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno.

2. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de fármaco tiene una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.

3. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de fármaco tiene un grosor de aproximadamente 0, 7 mm a aproximadamente 1, 0 mm o de aproximadamente 0, 75 mm a aproximadamente 0, 95 mm.

4. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.

5. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 2, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.

6. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 3, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.

7. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 4, en la que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada con dicho eliminador de oxígeno con respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno cuando dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.

8. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 5, en la que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada con dicho eliminador de oxígeno con respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno cuando dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.

9. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 4, que comprende adicionalmente un expendedor de suministro de fármaco para alojar dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo.

10. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.

11. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.

12. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el embalaje primario es una bolsa metalizada.

13. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un expendedor de suministro de fármaco para alojar dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo.

14. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.

15. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.

16. La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el embalaje primario es una bolsa metalizada.

17. Un procedimiento para la prevención de la degradación oxidativa de una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende:

(a) proporcionar una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl a un expendedor de suministro de fármaco;

(b) proporcionar adicionalmente un eliminador de oxígeno;

(c) disponer el expendedor de suministro de fármaco y dicho eliminador de oxígeno en un embalaje primario hecho de un material sustancialmente impermeable al oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo después del almacenamiento cuando se empaqueta en presencia de un eliminador de oxígeno, con respecto al porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo después del almacenamiento cuando se empaqueta en ausencia de un eliminador de oxígeno.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha forma de dosificación sólida de fármaco tiene una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.

19. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha forma de dosificación sólida de fármaco tiene un grosor de aproximadamente 0, 7 mm a aproximadamente 1, 0 mm o de aproximadamente 0, 75 mm a aproximadamente 0, 95 mm.

20. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida de fármaco se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.

21. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.

22. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.

23. El procedimiento según la reivindicación 22, en el que el cartucho comprende un desecante.

24. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.

25. El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el embalaje primario es una bolsa metalizada.