Forma de dosificación para administración transmucosa oral a un sujeto,

que comprende: desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 m i c r o g r a m o s ( m c g ) d e s u f e n t a n i l o y u n m a t e r i a l bioadhesivo, en la que dicho material bioadhesivo proporciona adherencia a la mucosa oral de dicho sujeto y dicha forma de dosificación tiene un volumen inferior a 30 μl o una masa inferior a 30 mg

Antecedentes de la invención

Las formas de dosificación orales representan aproximadamente el ochenta por ciento de todas las formas de dosificación de fármaco en el mercado. Son no invasivas, se administran fácilmente y tienen un alto cumplimiento del paciente. Sin embargo, los agentes terapéuticos administrados por vía oral deben transportarse hasta el estómago e intestino delgado para su absorción a través de las membranas mucosas gastrointestinales (GI) hacia la sangre. La eficiencia de absorción de un fármaco tras la administración oral puede ser baja debido al metabolismo en el tracto GI y el metabolismo de primer paso en el hígado, dando como resultado tiempos de inicio de acción relativamente largos o características de absorción irregulares que no son muy adecuadas para controlar trastornos agudos. La mayoría de las formas de dosificación orales en el mercado están diseñadas para su suministro GI. Relativamente pocas formas de dosificación orales están diseñadas para su suministro a través de la mucosa oral.

El suministro transmucoso oral ofrece una serie de ventajas porque puede proporcionar un tiempo de inicio de acción más corto para obtener la concentración plasmática máxima (Cmáx) que el suministro oral, en particular para fármacos lipófilos. Esto se debe a que el fármaco pasa rápidamente de manera directa y eficaz a través del epitelio del tejido mucoso altamente vascularizado hacia el plasma, alcanzando rápidamente así la circulación mientras se evita una captación GI variable, a menudo ineficiente y más lenta. Por tanto, es ventajoso para un fármaco que se suministre a través de las membranas mucosas de la cavidad oral, (por ejemplo, a través de la vía sublingual), cuando son ventajosos un inicio de acción rápido y Tmáx y Cmáx constantes.

En el proceso de suministro de fármaco transmucoso oral, se absorbe el fármaco a través de las membranas epiteliales de la

cavidad oral. Sin embargo, frecuentemente el riesgo clave asociado con el suministro transmucoso oral es el potencial aumentado para tragar el medicamento debido a la generación continua, el flujo retrógrado y la deglución de la saliva. Esto se convierte en un riesgo particular cuando las formas de dosificación empleadas son lo suficientemente grandes para producir una respuesta de saliva significativa, que, a su vez, conduce a la deglución del fármaco y/o la pérdida de adherencia de la forma de dosificación a la mucosa oral.

Se han usado diversas formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos sublinguales, trociscos, pastillas para chupar, pastillas para chupar en un palo, gomas de mascar y parches bucales para suministrar fármacos a través del tejido mucoso oral. Se han usado formas de dosificación sólidas tales como pastillas para chupar y comprimidos para el suministro transmucoso oral de fármacos tales como comprimidos sublinguales de nitroglicerina.

La tecnología de suministro de fármacos eficaz y reproducible representa un área de investigación activa, en particular, puesto que se aplica a sustancias controladas tales como opioides como sufentanilo.

La técnica relevante no describe una forma de dosificación de fármaco sólida para el suministro de sufentanilo a la mucosa oral, por ejemplo, el espacio sublingual.

Los sistemas dispensadores de fármacos transmucosos orales de acceso controlado ofrecen numerosas ventajas con respecto a los medios convencionales de administración de fármacos tales como las vías oral e intravenosa, la más importante de las cuales es la seguridad aumentada, siendo ventajas adicionales un inicio de acción rápido y constante, concentraciones plasmáticas más constantes y predecibles y una biodisponibilidad superior y más constante que las formas de dosificación disponibles actualmente.

Esto es particularmente relevante con respecto al tratamiento del dolor, más específicamente, dolor agudo (es decir posoperatorio), intermitente e irruptivo.

Por tanto, existe una necesidad de formas de dosificación de fármaco, métodos y sistemas para la administración de un opioide, tal como sufentanilo (por ejemplo, mediante una administración controlada por el paciente), para el tratamiento del dolor, en los que la forma de dosificación de fármaco se administra con un dispositivo que proporciona un suministro seguro y controlado del fármaco a través de la mucosa oral, mientras se minimiza el potencial de diversión y/o abuso de fármacos.

La presente invención trata estas necesidades.

Breve sumario de la invención

Una única administración sublingual de las formas de dosificación de sufentanilo dadas a conocer a un sujeto da como resultado uno o más de los siguientes: una biodisponibilidad superior al 50%; un AUCinf con un coeficiente de variación inferior al 40%; un Tmáx con un coeficiente de variación inferior al 40%; una relación lineal entre Cmáx y la cantidad de sufentanilo en la forma de dosificación; y una relación lineal entre el AUCinf y la cantidad de sufentanilo en la forma de dosificación.

Administraciones sublinguales repetidas de las formas de dosificación de sufentanilo dadas a conocer a un sujeto dan como resultado uno o más de los siguientes: una biodisponibilidad que es mayor que la biodisponibilidad tras una única administración sublingual al sujeto; una diferencia entre el Tmáx tras administraciones sublinguales repetidas y el tiempo de la administración sublingual previa que es más corto que el Tmáx tras una única administración sublingual al sujeto; y un Tmáx con un coeficiente de variación inferior al 40%.

Las formas de dosificación de sufentanilo dadas a conocer encuentran utilidad en métodos para tratar el dolor.

Se da a conocer el uso de un dispositivo dispensador para la colocación de una forma de dosificación de sufentanilo en el espacio sublingual en los métodos para tratar el dolor, en el que el paciente puede controlar la colocación/administración.

Los dispositivos dispensadores portátiles dados a conocer comprenden una o más de las siguientes características: una carcasa que tiene un extremo dispensador con un medio para impedir o retardar el ingreso de saliva; una característica de bloqueo; una característica de identificación de usuario; y un cartucho desechable configurado para contener una o más formas de dosificación de fármaco.

La característica de bloqueo puede proporcionar una administración sublingual repetida de sufentanilo en un intervalo mínimo de 20 minutos.

El cartucho puede proporcionar un sistema de reconocimiento de cartucho inteligente que comprende una característica con clave física en el cartucho, un patrón o característica detectados ópticamente, un código de barras en el cartucho, una etiqueta magnética en el cartucho, una etiqueta de RFID en el cartucho, un microchip electrónico en el cartucho, o una combinación de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación gráfica de la media  desviación estándar (DE) de la concentración plasmática de sufentanilo frente al tiempo, tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 y 20 mcg (5 mcg cada 10 minutos x 4 dosis) en voluntarios humanos sanos.

La figura 2 es una representación gráfica de la linealidad de Cmáx (media  DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 ó 4 x 5 mcg en voluntarios humanos sanos.

La figura 3 es una representación gráfica de la linealidad de AUCinf (media  DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 ó 4 x 5 mcg en voluntarios humanos sanos.

La figura 4 es una representación gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo (media  DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual repetida de cuatro formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 5 mcg en intervalos de 10 minutos en voluntarios humanos sanos en comparación con la infusión i.v. de 5 mcg de sufentanilo durante 10 minutos.

Las figuras 5A y 5B proporcionan una representación gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo observada y predicha (media  DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual repetida de 4...

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Forma de dosificación para administración transmucosa oral a un sujeto, que comprende: desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 microgramos (mcg) de sufentanilo y un material bioadhesivo, en la que dicho material bioadhesivo proporciona adherencia a la mucosa oral de dicho sujeto y dicha forma de dosificación tiene un volumen inferior a 30

l o una masa inferior a 30 mg. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación tiene una masa inferior a 10 mg o un volumen inferior a 10 l. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, en la

reivindicaciones 1 a 3, en la que el tiempo de erosión de dicha forma de dosificación es de desde 30 segundos hasta un tiempo seleccionado del grupo que consiste en 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos y 30 minutos. Forma de dosificación de fármaco según la reivindicación 3 ó 4, en la que dicha forma de dosificación suministra al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 98% o al menos el 99% de la cantidad total de sufentanilo en dicha forma de dosificación a través de la vía sublingual. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que una única administración sublingual de dicha forma de dosificación a un sujeto da como resultado una biodisponibilidad superior al 60%. Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que una única administración sublingual de dicha forma de dosificación a un sujeto da como resultado un Tmáx con un coeficiente de variación inferior al 40%.

8. Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que tras administraciones sublinguales repetidas de dicha forma de dosificación a un sujeto, la biodisponibilidad es mayor que la biodisponibilidad tras una única administración sublingual a dicho sujeto.

9. Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la diferencia entre el Tmáx tras administraciones sublinguales repetidas y el tiempo de la administración sublingual previa es menor que el Tmáx tras una única administración sublingual a dicho sujeto.

10. Forma de dosificación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha forma de dosificación es un comprimido.

11. Aplicador de dosis única (SDA), que comprende una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Aplicador de dosis única (SDA) según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento del dolor.

13. Dispositivo dispensador que comprende una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Dispositivo dispensador según la reivindicación 13, en el que dicho dispositivo dispensador comprende además una característica de bloqueo para fijar un tiempo de bloqueo, en el que las formas de dosificación de fármaco no pueden dispensarse desde dicho dispositivo durante dicho tiempo de bloqueo.

15. Dispositivo dispensador según la reivindicación 14, en el que dicho tiempo de bloqueo es de 20 minutos.

16. Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que dicho dispositivo dispensador comprende además un medio para impedir o retardar el ingreso de humedad o saliva.

17. Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho dispositivo

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dispensador comprende además un medio de identificación de usuario.

18. Dispositivo dispensador según la reivindicación 17, en el

que dicho medio de identificación de usuario es 5 identificación por radiofrecuencia (RFID).

19. Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, para su uso en el tratamiento del dolor.

20. Dispositivo dispensador según la reivindicación 19, para

10 su uso en el tratamiento de dolor agudo, dolor irruptivo o dolor posoperatorio.

21. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del dolor.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, para su uso en el tratamiento de dolor agudo, dolor irruptivo o dolor posoperatorio.