Composiciones combinadas de lactona macrocíclica, vacunas y procedimientos para su producción.

Composición inyectable para prevenir o controlar infecciones o enfermedades parasitarias,

bacterianas o virales en ganado, comprendiendo la composición:

(a) una cantidad eficaz de al menos un componente viral de rotavirus o coronavirus inactivado,

(b) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de lactona macrocíclica, en el que la lactona macrocíclica es abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina o moxidectina,

(c) un portador adecuado que comprende un sistema de disolventes farmacéuticamente aceptables para el compuesto de lactona macrocíclica, comprendiendo dicho sistema de disolventes dimetil acetamida (DMA), Myglyol 840 (diésteres de propilenglicol de los ácidos caprílico y cáprico), Span 20 (monolaurato de sorbitán) y lecitina, y

(d) un conservante.

Composiciones combinadas de lactona macrocíclica, vacunas y procedimientos para su producción.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a mejoras en el campo de los remedios veterinarios y, más particularmente, a mejoras en relación con las formulaciones de vacunas combinadas que proporcionan protección contra parásitos, así como los virus y/o bacterias que son los factores causantes de la diarrea neonatal de los terneros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] El parto exitoso de la vaca y su transición a la lactancia son dos claves fundamentales para la productividad ganadera. Para que el granjero logre su objetivo de productividad existen dos desafíos críticos de enfermedades que deben ser superados:

Parasitismo en la vaca - La demanda de energía del ternero no nacido puede colocar la vaca preñada bajo gran estrés. Como resultado, la condición corporal sufre y el sistema inmunitario se vuelve menos eficaz a la hora de repeler una infección. Uno de los principales tipos de infección es el parasitismo. Por lo general, el ganado adulto tiene un alto grado de inmunidad a la infección del parásito, pero este no es el caso durante el período del parto.

Para ayudar a la vaca a superar cualquier carga parasitaria adquirida, los granjeros pueden tratar a las vacas durante el embarazo con antihelmínticos. Estos productos son fármacos diseñados para matar las poblaciones de gusanos residentes, y en algunos casos, evitan la infección adicional durante un período de tiempo. Históricamente se han utilizado fármacos, tales como levamisol, oxfendazol, fenbendazol, albendazol, abamectina e ivermectina. Estos se administran en forma oral, inyectable o tópica. Sin embargo, tienen la desventaja de que existe el riesgo de que estén presentes residuos de estos fármacos antihelmínticos en la leche de la vaca después de haberse producido el parto y haya comenzado la lactancia. En algunos países, dichos antihelmínticos no se pueden utilizar para tratar animales cuya leche se va a utilizar para el consumo humano, mientras que en otros países, el periodo de tratamiento antes de que comience el período de lactancia debe superar los 6 días.

Diarrea nenonatal en el ternero - La causa más frecuente de morbilidad en el ternero en el período neonatal es la diarrea. La causa principal de esta diarrea es la presencia de bacterias y virus causantes de la diarrea neonatal, incluyendo Escherichia coli, Clostridium perfringens, Rotavirus y Coronavirus; a menudo en combinación y/o con otras bacterias, virus y parásitos intestinales.

Virus - La infección por rotavirus es la causa viral más común de diarrea en terneros. Los rotavirus de los grupos A y B están involucrados, pero el grupo A es más prevalente y clínicamente importante y contiene varios serotipos de diferente virulencia. Los rotavirus se replican en enterocitos productores de enzimas y absorbentes maduros en las vellosidades del intestino delgado, lo que lleva a la ruptura y desprendimiento de los enterocitos con liberación del virus para infectar las células adyacentes. Los rotavirus no infectan las células inmaduras de las criptas. Con cepas virulentas de rotavirus, la pérdida de enterocitos supera la capacidad de las criptas intestinales para reemplazarlos; por lo tanto, se reduce la altura de las vellosidades, con la consiguiente disminución de la superficie de absorción intestinal y la actividad de enzimas digestivas intestinales. Los coronavirus también se asocian habitualmente con la diarrea en terneros. Se replica en el epitelio del tracto respiratorio superior y en los enterocitos del intestino, donde produce lesiones similares a los rotavirus, pero también infecta las células epiteliales del intestino grueso para producir atrofia de las crestas del colon.

Bacterias - La infección por E. coli es la causa bacteriana más importante de la diarrea en los terneros; al menos 2 tipos distintos de enfermedades diarreicas son producidas por diferentes cepas de este microorganismo. Un tipo se asocia con E. coli enterotoxigénica, que tiene 2 factores de virulencia asociados con la producción de la diarrea. Los antígenos fimbriales permiten a las bacterias unirse y colonizar las vellosidades del intestino delgado. Las cepas presentes en los terneros poseen más habitualmente los antígenos fimbriales K99 (F5) o F41, o ambos. Estos antígenos son el foco de la protección inmunológica. La E. coli enterotoxigénica también expresa una enterotoxina termoestable no antigénica (Sta) que influye en la secreción de iones y fluidos intestinales para producir una diarrea secretora no inflamatoria. La diarrea en terneros y corderos también se ha asociado con E. coli enteropatógena que se adhiere al intestino para producir una lesión de fijación y borramiento, con la disolución del borde en cepillo y pérdida de la estructura microvellosidades en el sitio de unión, una disminución de la actividad de la enzima, y los cambios en el transporte de iones en el intestino. Estos enteropatógenos también se denominan "£. coli de fijación y borramiento". Algunos producen verotoxina, que puede estar asociada con una diarrea hemorrágica más grave. La infección más frecuente es en el ciego y el colon, pero el intestino delgado distal también puede verse afectado. El daño en las infecciones graves puede provocar edema y erosiones de la mucosa y la ulceración, dando lugar a una hemorragia en el lumen intestinal.

[3] Clostridium perfringens tipos A, B, C, y E producen una variedad de toxinas necrotizantes que causan una enteritis hemorrágica rápidamente mortal en terneros. La enfermedad en terneros es rara y generalmente esporádica.

[4] En la actualidad, el tratamiento con antihelmínticos de vacas preñadas se consigue con una formulación antihelmíntica dedicada (oral, tópica y/o inyectable). Estas formulaciones actualmente no contienen ninguna forma de tratamiento con vacunas capaz de proteger al ternero recién nacido. Sin embargo, una serie de vacunas sólo

para diarrea neonatal se comercializan actualmente para su uso en el ganado. Estas vacunas se clasifican generalmente como inactivadas, en referencia al hecho de que la vacuna contiene virus o componentes bacterianos muertos. Habitualmente estas vacunas contendrán cepas inactivadas que proporcionan protección de un número de elementos causantes de la diarrea neonatal (rotavirus, coronavirus, E. coli, enfermedades clostridiales). Las vacas son tratadas con la vacuna habitualmente mediante inyección intramuscular profunda con una dosis de entre 2 y 5 mi. Este tratamiento como refuerzo anual poco antes del parto proporciona un fuerte aumento de los anticuerpos en el calostro disponible para el ternero inmediatamente después del parto. Los terneros alimentados con calostro de vacas vacunadas durante las primeras dos a cuatro semanas de vida han demostrado tener:

- incidencia reducida de diarreas causadas por rotavirus y coronavirus

- diseminación reducida de virus reducida debido a la infección por rotavirus o coronavirus

- gravedad reducida de la diarrea causada por E. coli.

Las vacunas para diarrea nenonatal habituales de este tipo disponibles en los Estados Unidos incluyen: GUARDIAN® (Schering-Plough). Se trata de una vacuna multicomponente que incluye antígeno K99 de Escherichia coli, dos coronavirus inactivados, dos tipos G de rotavirus inactivados, y toxoide bacteriano de Clostridium perfringens Tipos C y D. GUARDIAN se recomienda para su uso en el ganado preñado como ayuda en la prevención de la diarrea neonatal de ternero causada por E. coli enterotoxigénica pilus tipo K99, rotavirus de serotipo G6 de grupo A bovino, enterotoxemia causada por C. perfringens tipos C y D, y como ayuda en el control de la diarrea neonatal de ternero causada por coronavirus bovinos.

SCOURBOS 9 (Novartis). Otra vacuna multicomponente que incluye cuatro cepas diferentes de E. coli, tres rotavirus inactivados (serotipos G1, G6 y G8), Coronavirus inactivado y toxoide bacteriano de Clostridium perfringens tipo C. SCOURGUARD (Pfizer). Una combinación de rotavirus bovinos inactivados (serotipos G1, G6), coronavirus inactivado, y toxoide bacteriano de E. coli K99.

[5] Para las tres vacunas, se administra una dosis de 2 mi a través de inyección intramuscular profunda. No se aplica ningún período de retención de la leche a ninguno de los tratamientos. Los programas de tratamiento se basan en un programa de tratamiento de dos dosis en el primer año de uso, y a continuación, una única dosis de refuerzo anual administrada cada año antes del parto. El tiempo recomendado en el que se deben administrar los tratamientos (en semanas previas al parto) se resume en la Tabla 1.

Tabla 1.