Composición que estimula la producción de laminina 332.

Una composición para uso para eliminar y/o mejorar el estado de la piel por estimular la producción de laminina 332,

comprendiendo la composición uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en D-alanina, un derivado de ésta o una sal de ésta, en la que el derivado de D-alanina está unido covalentemeente a cualquier grupo atómico mediante su grupo amino, grupo carboxi o cadena lateral, con la condición de que no se deteriore el efecto estimulante de la D-alanina sobre la producción de lamininina 332.

Composición que estimula la producción de laminina 332

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición que estimula la producción de laminina, que comprende Dalanina o un derivado y/o una sal de ésta, y a su uso en un método de eliminar y/o mejorar el estado de la piel que comprende la etapa de administrar aquel compuesto.

Antecedentes La laminina es una proteína trímera compuesta de tres filamentos que incluyen una cadena , una cadena ß y una cadena . Basándose en la combinación de cinco tipos de cadena , tres tipos de cadena ß y tres tipos de cadena , se sabe que por lo menos hay quince isómeros. Entre estos, la laminina 332 (3ß32) , esto es, la laminina 5 de acuerdo con la nomenclatura anterior, se encuentra en gran cantidad en la membrana basal que está presente entre la epidermis y la dermis y se cree que desempeña un papel importante para mantener la estructura y función de la piel [documento no patente 1]. Ratones desprovistos de laminina 332 han demostrado separación de la epidermis de la dermis formando vesículas que presentan el fenotipo que es idéntico a la epidermólisis conjuntiva ampollosa, una enfermedad humana hereditaria, y, como resultado, la laminina 332 ha demostrado ser esencial para la adherencia de la epidermis a la dermis (documento no patente 2) . Además, cuando se añade una muestra purificada de laminina 332 a un modelo equivalente de piel en la que se han cultivado queratinocitos sobre un gel de colágeno embebido con fibroblastos humanos, se intensifica la formación de membrana basal (documento no patente 3) . La plasmina es una proteasa para proteínas activadas, producida por células epidérmicas y separa el péptido terminado en amino y el péptido terminado en carboxi de la subunidad 3 de la laminina 332 y el péptido terminado en amino de la subunidad ß3. Cada uno de estos fragmentos separados incluye un sitio de reconocimiento para moléculas de adherencia al sustrato en la célula y un sitio de unión para el colágeno tipo VII. Así, la laminina 332 obtenida por digestión con plasmina reduce la capacidad de adherencia de los queratinocitos. Además, la laminina 332 obtenida por digestión con plasmina disminuye la afinidad con el colágeno tipo VII. Por dichas razones, se cree que el envejecimiento de la piel originado por radiación UV u otras radiaciones está relacionado con la digestión de la laminina 332 por la plasmina y con una función deteriorada de la membrana basal originada por aquélla (documento no patente 4) .

Por lo tanto, estimulando la producción de laminina 332 hay posibilidad de eliminar y/o mejorar el envejecimiento de la piel originado por radiación UV u otras radiaciones. Con respecto a los factores que estimulan la producción de laminina 332, recientemente se ha publicado que H1F1 (documento no patente 5) y Smad4 (documento no patente 6) inducen la transcripción del gen de la subunidad 3. Sin embargo, H1F1 es un regulador de la transcripción que responde a una estimulación medioambiental, como ausencia de oxígeno, y a una estimulación mecánica y también está sobrerregulada por una citoquina proinflamatoria. Smad4 es un regulador de la transcripción implicado con transducción de la señal de TGF-ß. Todos estos reguladores son proteínas de peso molecular alto y sus actividades se controlan por modificación, como fosforilación o estado de asociación con otras subunidades. Por dichas razones, es imposible que se usen para estimular la producción de laminina 332 por administración directa a un ser vivo para aportarla a células epidérmicas del tejido cutáneo. Además, como todas están reguladas por una amplia gama de factores reguladores y tienen una influencia significativa sobre funciones de un ser vivo, como respuesta inflamatoria además de estimular la producción de laminina 332, apenas se usan de manera rutinaria con inocuidad.

Documentos de la técnica anterior Documentos no patentes Documento no patente 1: Sugawara et al., Exp. Dermatol., 17 (6) , 473-480 (2008)

Documento no patente 2: Aberdam et al., Nat. Genet., 6, 299 (1994)

Documento no patente 3: Amano S., SOFW J., 134 : 10 (2008)

Documento no patente 4: Amano S., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 14 : 2-7 (2009)

Documento no patente 5: Fitsialos G. et al., J. Cell Sci., 121 : 2.992 (2008)

Documento no patente 6: Zboralski D. et al., BMC Cancer, 8 : 215 (2008)

El uso de D-alanina o de sus derivados para el tratamiento de la piel ha sido descrito, por ejemplo, en los documentos JP 11 060436, EP 1 884 230 y JP 2006 327972.

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Bajo estas circunstancias, hay necesidad de desarrollar una composición que tenga la función de estimular la producción de laminina 332, específicamente una composición que tenga alta estabilidad e inocuidad y que se pueda usar de modo rutinario.

Medios para resolver el problema La presente invención proporciona una composición que estimula la producción de laminina 332 y que comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en D-alanina y derivados y/o sales de ésta.

La composición que estimula la producción de laminina 332 de la presente invención se puede usar para eliminar y/o mejorar una dolencia de la piel.

Con respecto a la composición que estimula la producción de laminina 332, la dolencia de la piel comprende, pero sin carácter limitativo, fotoenvejecimiento, arrugas, piel rugosa, arrugas finas y piel seca.

La composición que estimula la producción de laminina 332 de la presente invención se puede usar como producto farmacéutico.

La composición que estimula la producción de laminina 332 de la presente invención se puede usar como preparación externa para la piel.

La composición que estimula producción de laminina 332 de la presente invención se puede usar como alimento.

La presente invención se refiere también a un método de eliminar y/o mejorar una dolencia de la piel, que comprende la etapa de administrar una composición que estimula la producción de laminina 332 y que comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en D-alanina y derivados y/o sales de ésta.

La dolencia de la piel que se elimina y/o mejora por el método al que se refiere la presente invención comprende, pero sin carácter limitativo, fotoenvejecimiento, arrugas, piel rugosa, arrugas finas y piel seca.

De acuerdo con el método de la presente invención, la composición que estimula la producción de laminina 332 puede ser un producto farmacéutico.

De acuerdo con el método de la presente invención, la composición que estimula la producción de laminina 332 puede ser una preparación externa para la piel.

Con respecto al método al que se refiere la presente invención, la composición que estimula la producción de laminina 332 de la presente invención se puede usar como composición alimenticia.

En la presente memoria, el término "sal" de D-alanina indica cualquier sal, incluidas una sal metálica y una sal de amina, con la condición de que no se deteriore el efecto estimulante de la D-alanina sobre la producción de laminina 332. La sal metálica puede comprender una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, etc. La sal de amina puede comprender una sal de trietilamina, una sal de bencilamina, etc.

En la presente memoria, el término "derivados" de D-alanina indica una molécula de D-alanina que está unida covalentemente a cualquier grupo atómico mediante su grupo amino, grupo carboxi o cadena lateral, con la condición de que no se deteriore el efecto estimulante de la D-alanina sobre la producción de laminina 332. El grupo atómico comprende, pero sin carácter limitativo, un grupo protector, como el grupo N-fenilacetilo y el grupo 4, 4dimetoxitritilo (DMT) ; un biopolímero, como una proteína, un péptido, un sacárido, un lípido y un ácido nucleico; un polímero sintético, como un poliestireno, un polietileno, un polivinilo o un poliéster; y un grupo funcional, como un grupo éster. El grupo éster puede comprender, por ejemplo, un éster alifático, como un éster de metilo y un éster de etilo; y un éster aromático.

Un aminoácido tiene isómeros ópticos, que son la forma L y la forma D. Una proteína natural tiene L-aminoácidos unidos por enlaces peptídicos y sólo se emplean L-aminoácidos, excluidas algunas excepciones, como la pared de células bacterianas. Por lo tanto, se ha considerado que en los mamíferos, incluido el ser humano, sólo están presentes L-aminoácidos y sólo se utilizan L-aminoácidos [Kinouchi T. et al., Tanpakushitsu Kakusan Koso (Protein, Nucleic Acid and Enzime) , 50: 453-460 (2005) , Principles of... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso para eliminar y/o mejorar el estado de la piel por estimular la producción de laminina 332, comprendiendo la composición uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en D-alanina, un derivado de ésta o una sal de ésta, en la que el derivado de D-alanina está unido covalentemeente a cualquier grupo atómico mediante su grupo amino, grupo carboxi o cadena lateral, con la condición de que no se deteriore el efecto estimulante de la D-alanina sobre la producción de lamininina 332.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la el estado de la piel se selecciona del grupo que consiste en fotoenvejecimiento, arrugas, piel rugosa, arrugas finas y piel seca.

3. La composición de acuerdo con las reivindicación 1 ó 2, para uso como producto farmacéutico.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para uso como preparación externa para la piel.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para uso como alimento.

6. Uso de una composición en la fabricación de un producto para eliminar y/o mejorar el estado de la piel por estimular la producción de laminina 332, comprendiendo la composición uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en D-alanina, un derivado de ésta y una sal de ésta, en la que el derivado de D-alanina es una

molécula en la que la D-alanina está unida covalentemente por cualquier grupo atómico mediante su grupo amino, grupo carboxi o cadena lateral, con la condición de que no se deteriore el efecto estimulante de la D-alanina sobre la producción de laminina 332.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el estado de la piel se selecciona del grupo que consiste en fotoenvejecimiento, arrugas, piel rugosa, arrugas finas y piel seca.