Carboxamido-4-[(4-piridil)amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C.

El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con virus de la hepatitis C,

teniendo dicho compuesto la fórmula (I):**Fórmula**

en el que Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido;

Y representa H, halo, NO2 o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acilo y heteroacilo,

o Y puede ser NR2, en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido o una heteroforma de cualquiera de estos grupos y en el que dos grupos R se pueden ciclar para formar un anillo heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;

R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, alquilamino, heteroacilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada heteroalquilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo incluye uno o más heteroatómos seleccionados de O, N, S y P, siempre que R1 no sea un grupo de la fórmula -CH2-CH(OH)-R4, donde R4 es H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido que no comprenda una amina;

R2 representa H o R2 representa CH2 y R1 y R2 se ciclan para formar un anillo de piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido o un anillo de pirrolidina sustituido con al menos un sustituyente amino o halo;

Z representa H, halo, NO2 o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:

alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acilo y heteroacilo o Z es NR2,

en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, heteroacilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido o una heteroforma de cualquiera de estos grupos;

cada W representa independientemente halo, NR2, NO2, CN, CF3 o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, heteroacilo, arilalquilo y heteroarilalquilo,

en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

m es 0 ó 1;

n es 0-3;

y

(a) Y se selecciona del grupo que consiste en una amina cíclica de 5-6 miembros, OH, F, Cl, Br y I o

(b) m es 1 o

(c) R1 es OH o un alcoxi opcionalmente sustituido o una alquilamina opcionalmente sustituida o (d) R2 representa CH2 y R1 y R2 se ciclan para formar un anillo de piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido o un anillo de pirrolidina sustituido con al menos un sustituyente amino o halo;

(e) R1 comprende C-NH2, un nitrilo, una lactama o un anillo de lactona o una cetona o una amina cíclica de 4-5 miembros opcionalmente sustituida o

(f) R1 comprende al menos dos subestructuras seleccionadas independientemente del grupo que consiste en:

(1) C-NH-C,

(2) C-OH,

(3) C≥O,

(4) P≥O,

(5) S≥O,

(6) C≥N,

(7) un oxígeno de éter no cíclico,

(8) una amina no acilada terciaria;

(9) un anillo aromático o heteroaromático de 5-6 miembros,

(10) C-X donde X se selecciona de OH, Cl y F,

(11) CT-O-R4, en la que CT representa un carbono unido a otros tres átomos de carbono y R4 es H o un grupo

hidrocarbilo opcionalmente sustituido y

(12) un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o

(f) R1 comprende -(CH2)3-OR4 o -(CH2)2-N(R4)2, en los que cada R4 es independientemente H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Carboxamido-4-[ (4-piridil) amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de carboxamido-4-[ (4-piridil) amino]-pirimidinas como inhibidores de replicación de HCV en la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar o combatir una infección con virus de hepatitis C.

Antecedentes El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en el mundo y ha llegado a ser un foco de considerable investigación médica. El HCV es un miembro de la familia Flaviviridae de virus en el género hepacivirus y se refiere estrechamente al género flavivirus, que incluye una serie de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla y a la familia pestivirus animal, que incluye el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV, por sus siglas en inglés) .

Hay 6 genotipos de HCV principales y más de 50 subtipos, que están distribuidos de manera diferente geográficamente. El tipo 1 de HCV es el genotipo predominante en los EE.UU. y Europa. Por ejemplo, el tipo 1 de HCV justifica el 70 a 75 por ciento de todas las infecciones por HCV en los Estados Unidos. La extensa heterogenicidad genética de HCV tiene importantes implicaciones de diagnóstico y clínicas, que explica quizá las dificultades en el desarrollo de vacunas y la ausencia de respuesta a tratamiento. Una estimación de 170 millones de personas en el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (HCV) .

El HCV se replica preferiblemente en los hepatocitos pero no es directamente citopático, que conduce a infección persistente. En particular, la ausencia de la respuesta de linfocitos T vigorosa y la alta propensión del virus a mutar parece fomentar una alta tasa de infección crónica. Como tal, posterior a una infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrolla hepatitis crónica, que puede progresar a fibrosis hepática conduciendo a cirrosis, enfermedad hepática de fase terminal y HCC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, Supl. 5 S3-S20, 2.002) .

La transmisión de HCV puede tener lugar por contacto con sangre o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo después de transfusión sanguínea o uso intravenoso de fármacos. Después de exposición inicial al virus de la Hepatitis C, se puede detectar ARN de HCV en sangre en 1-3 semanas. En un promedio de 50 días virtualmente todos los pacientes desarrollan lesión celular hepática. La mayoría de los pacientes son asintomáticos y anictéricos. Sólo el 25-35 por ciento desarrolla malestar, debilidad o anorexia y algunos llegan a ser ictéricos. Los anticuerpos para HCV (anti-HCV) llegan a ser detectables casi de manera invariable durante el transcurso de la enfermedad. Los anti-HCV se pueden detectar en 50-70 por ciento de pacientes en el comienzo de los síntomas y en aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes 3 meses después del comienzo de la infección. La infección por HCV está autolimitada en sólo el 15 por ciento de los casos. La recuperación se caracteriza por la desaparición de ARN de HCV de la sangre y vuelta de las enzimas hepáticas a lo normal.

Aproximadamente el 85 por ciento de los individuos infectados con HCV fracasa en eliminar el virus por 6 meses y desarrolla hepatitis crónica con viremia persistente, aunque a veces intermitente. Esta capacidad para producir hepatitis crónica es una de las características más acusadas de infección por HCV. La hepatitis C crónica es típicamente un procedimiento insidioso, que progresa, si es del todo, a una velocidad lenta sin síntomas o signos físicos en la mayoría de los pacientes durante las dos primeras décadas después de infección. Los síntomas aparecen primero en muchos pacientes con hepatitis C crónica en el momento del desarrollo de enfermedad hepática avanzada.

En la hepatitis crónica, las células inflamatorias infiltran las regiones portales y también se pueden recoger en pequeños grupos en el parénquima. El último caso está acompañado normalmente por necrosis de células hepáticas focales. El margen del parénquima y las regiones portales pueden llegar a estar inflamadas, con necrosis de células hepáticas en este sitio (hepatitis de interfase) . Si y cuando la enfermedad progresa, la inflamación y la muerte de las células hepáticas puede conducir a fibrosis. La fibrosis leve se confina a las regiones portales y parénquima inmediatamente adyacente. La fibrosis más severa conduce a formar puentes entre las regiones portales y entre regiones portales y venas hepáticas. Dicha fibrosis puede progresar a cirrosis, definida como un estado de fibrosis difusa en que los tabiques fibrosos separan grupos de células hepáticas en nódulos. La extensión de la fibrosis determina la fase de la enfermedad y se puede valorar de manera fiable. La fibrosis grave y los cambios necroinflamatorios predicen la progresión a cirrosis. Una vez que se establece la cirrosis, pueden resultar complicaciones que son secundarias para insuficiencia hepática y/o para hipertensión portal, tales como ictericia, ascitis, hemorragia aguda de las varices y encefalopatía. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca la transición de una cirrosis compensada a descompensada.

La infección por hepatitis C crónica conduce a cirrosis en al menos 20 por ciento de pacientes en 2 décadas del comienzo de la infección. La cirrosis y la enfermedad hepática de fase terminal puede desarrollarse ocasionalmente rápidamente, especialmente entre pacientes con uso de alcohol concomitante. La infección crónica por HCV está asociada a un riesgo aumentado de cáncer de hígado. El concepto dominante es que el carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés) tiene lugar frente a un fondo de inflamación y regeneración asociado a hepatitis crónica durante el transcurso de aproximadamente 3 o más décadas. La mayoría de los casos de HCC asociado a HCV tiene lugar en presencia de cirrosis.

La fibrosis hepática es uno de los procesos que tiene lugar cuando se daña el hígado. Dicho daño puede ser el resultado de actividad vírica como se explicó anteriormente (por ejemplo, hepatitis crónica tipos B o C) u otras infecciones hepáticas (por ejemplo, parásitos, bacterias) ; productos químicos (por ejemplo, productos farmacéuticos, drogas recreativas, alcohol excesivo, exposición a contaminantes) ; procesos inmunitarios (por ejemplo, hepatitis autoinmunitaria) ; trastornos metabólicos (por ejemplo, trastornos del almacenamiento de lípidos, glucógeno o metales) o crecimiento de cáncer (cáncer hepático primario o secundario) . La fibrosis es tanto un signo de daño hepático como un contribuidor potencial a insuficiencia hepática vía cirrosis progresiva del hígado.

Se ha descrito que la inhibición de la familia de las cinasas TGFβ es útil en el tratamiento de trastornos fibroproliferativos, incluyendo fibrosis hepática. Sin embargo, como se indicó anteriormente, la fibrosis hepática puede estar causada por diferentes agentes etiológicos, incluyendo el virus de la Hepatitis C. En la mayor medida, la fibrosis hepática es una condición específica en la progresión de la enfermedad de pacientes infectados con HCV.

La patente internacional WO 04/024159 describe pirimidinas y triazinas sustituidas que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de TGFβ mejorada.

Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben la replicación de HCV. La replicación de HCV se refiere al proceso de reproducción o formación de copias de ARN de HCV. En la presente invención, la replicación de HCV tanto se refiere a la replicación del virus HCV en conjunto como a la replicación del genoma de ARN de HCV.

Los compuestos de la presente invención pueden, por lo tanto, tratar a pacientes infectados con HCV en fases tempranas para evitar el progreso de la enfermedad, evitando de ese modo que el paciente desarrolle hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis, carcinoma hepatocelular (HCC) o la muerte.

Además, los compuestos de la invención son valiosos por que pueden disminuir la carga viral de HCV de un paciente o pueden disminuir la carga viral de HCV de un paciente a niveles no detectados.

Los compuestos de la invención en la presente memoria son derivados de pirimidina. La publicación PCT de patente internacional WO 01/47921 describe compuestos de pirimidina y triazina que son inhibidores de actividades de cinasa asociadas a diversas enfermedades inflamatorias, en vez del tratamiento de trastornos fibroproliferativos descritos... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con virus de la hepatitis C, teniendo dicho compuesto la fórmula (I) :

en el que Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido;

Y representa H, halo, NO2 o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, 10 arilalquilo, heteroarilalquilo, acilo y heteroacilo,

o Y puede ser NR2, en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido o una heteroforma de cualquiera de estos grupos y en el que dos grupos R se pueden ciclar para formar un anillo heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;

R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, alquilamino, heteroacilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada heteroalquilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo incluye uno o más heteroatómos seleccionados de O, N, S y P,

siempre que R1 no sea un grupo de la fórmula -CH2-CH (OH) -R4, donde R4 es H o un grupo hidrocarbilo 20 opcionalmente sustituido que no comprenda una amina;

R2 representa H o R2 representa CH2 y R1 y R2 se ciclan para formar un anillo de piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido o un anillo de pirrolidina sustituido con al menos un sustituyente amino o halo;

Z representa H, halo, NO2 o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: 25 alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acilo y heteroacilo o Z es NR2,

en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, heteroacilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido o una heteroforma de cualquiera de estos grupos;

cada W representa independientemente halo, NR2, NO2, CN, CF3 o un miembro opcionalmente sustituido 30 seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, heteroacilo, arilalquilo y heteroarilalquilo,

en el que cada R es independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

m es 0ó1;

n es 0-3;

y

(a) Y se selecciona del grupo que consiste en una amina cíclica de 5-6 miembros, OH, F, Cl, Br y I o

(b) m es 1 o

(c) R1 es OH o un alcoxi opcionalmente sustituido o una alquilamina opcionalmente sustituida o

(d) R2 representa CH2 y R1 y R2 se ciclan para formar un anillo de piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido o un anillo de pirrolidina sustituido con al menos un sustituyente amino o halo;

(e) R1 comprende C-NH2, un nitrilo, una lactama o un anillo de lactona o una cetona o una amina cíclica de 4-5 miembros opcionalmente sustituida o

(f) R1 comprende al menos dos subestructuras seleccionadas independientemente del grupo que consiste en:

(1) C-NH-C,

(2) C-OH,

(3) C=O,

(4) P=O,

(5) S=O,

(6) C=N,

(7) un oxígeno de éter no cíclico,

(8) una amina no acilada terciaria;

(9) un anillo aromático o heteroaromático de 5-6 miembros,

(10) C-X donde X se selecciona de OH, Cl y F,

(11) CT-O-R4, en la que CT representa un carbono unido a otros tres átomos de carbono y R4 es H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido y

(12) un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o

(f) R1 comprende - (CH2) 3-OR4 o - (CH2) 2-N (R4) 2, en los que cada R4 es independientemente H o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que Ar es un fenilo sustituido.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que Ar está sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C4, CN, CF3 y alcoxi C1-C4.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 0 ó 1.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es H.

6. El uso según la reivindicación 5, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en: halo, OH, OR, NR2 y R, en el que cada R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de: alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8, arilalquilo C6-C12 y heteroarilalquilo C6-C12 y donde dos grupos R de NR2 se pueden ciclar opcionalmente para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene 1-2 heteroatómos seleccionados de N, O y S.

7. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (II) :

y las sales del mismo, en el que:

R1, R2, Y y m son como se define en la reivindicación 1;

Ar es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos halo.