Benciltriazolonas y fenilsulfoniltriazolonas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

A representa -CH2- o -SO2-,

R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C7),

pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), fenilo, -OR10, -NR11R12, -C(≥O)-OR13 y -C(≥O)-NR14R15,

en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y amino,

y

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, alcoxi(C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil(C1-15 C4)-aminocarbonilo y di-alquil(C1-C4)-aminocarbonilo,

y

en el que R10, R11, R12, R13, R14 y R15 representan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo y alcoxi(C1-C4)-carbonilo

y

pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), hidroxilo, amino y oxo,

R2 representa fenilo,

pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,

R3 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4),

R4 representa alquil(C1-C6)-carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, mono-alquil(C1-C6)-aminocarbonilo o di-alquil(C1-C6)-aminocarbonilo,

pudiendo estar sustituidos alquil(C1-C6)-carbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo, mono-alquil(C1-C6)-aminocarbonilo y di-alquil(C1-C6)-aminocarbonilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4),

R5 representa halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo o alcoxilo (C1-C4),

n representa un número 0, 1 o 2,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Benciltriazolonas y fenilsulfoniltriazolonas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevas bencil-1, 2, 4-triazolonas y fenilsulfonil-1, 2, 4-triazolonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso de manera individual o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la 5 prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

El contenido en líquidos del cuerpo humano está sujeto a distintos mecanismos de control fisiológicos que van dirigidos a su mantenimiento constante (hemostasia del volumen) . A este respecto, tanto el llenado del volumen del aparato circulatorio como también la osmolaridad del plasma sanguíneo son registrados continuamente por sensores correspondientes (barorreceptores y osmorreceptores) . Las informaciones que proporcionan estos sensores a los 10 centros responsables del cerebro regulan el comportamiento de ingestión de líquidos y controlan por medio de señales humorales y nerviosas la secreción de líquidos por los riñones. A este respecto, la hormona peptídica vasopresina es de importancia central [Schrier R. W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999) ].

La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular en la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y desde allí se transporta a lo largo de sus procesos 15 neurales al lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis) . Allí se libera la hormona dependiendo del estímulo en la circulación sanguínea. Una pérdida de volumen, por ejemplo, debido a hemorragia aguda, sudoración intensa, sed prolongada o diarrea es un estímulo para el aumento de liberación de la hormona. Por el contrario, la secreción de vasopresina se inhibe por una elevación del volumen intravasal, por ejemplo, debido a un aumento del aporte de líquidos. 20

La vasopresina desarrolla su acción principalmente mediante la unión a tres receptores que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Los receptores V1a se localizan predominantemente en las células de la musculatura vascular lisa. Su activación provoca una vasoconstricción, por lo que aumentan la resistencia periférica y la tensión arterial. Además, en el hígado también pueden detectarse receptores V1a. Los receptores V1b (también llamados receptores V3) pueden detectarse en el 25 sistema nervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) , la vasopresina regula la secreción basal e inducida por estrés de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) mediante el receptor V1b. Los receptores V2 se encuentran en el epitelio tubular distal y el epitelio de los túbulos colectores del riñón. Su activación hace que estos epitelios sean permeables al agua. Este fenómeno se basa en la incorporación de acuaporinas (canales de agua especiales) en la membrana luminal de las células epiteliales. 30

La importancia que tiene la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en el riñón es evidente por el cuadro clínico de la diabetes insípida que se produce por una carencia de la hormona, por ejemplo, debido a una lesión de la hipófisis. Los pacientes que padecen este cuadro clínico secretan hasta 20 litros de orina cada 24 horas, siempre y cuando no se les sustituya la hormona. Este volumen se corresponde con aproximadamente el 10 % de la orina primaria. Debido a su gran importancia para la reabsorción de agua de la orina, a la vasopresina también se la 35 denomina de forma sinónima hormona antidiurética (ADH) . Consecuentemente, una inhibición farmacológica de la acción de la vasopresina/ADH en el receptor V2 conduce a un aumento de la secreción de orina. Sin embargo, a diferencia de la acción de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos con acción sobre el asa de Henle) , los antagonistas del receptor V2 provocan un aumento de la secreción de agua, sin aumentar decisivamente la secreción de electrolitos. Esto significa que mediante fármacos antagonísticos de V2 puede restablecerse una homeostasia del 40 volumen sin intervenir, a este respecto, en la homeostasia de electrolitos. Por tanto, aparecen fármacos de acción antagonista de V2 especialmente adecuados para el tratamiento de todos los estados patológicos que están asociados a una sobrecarga del organismo con agua sin que paralelamente se eleven adecuadamente los electrolitos. Una anomalía de electrolitos representativa es medible en la química clínica como hiponatremia (concentración de sodio < 135 mmol/l) ; representa la anomalía de electrolitos más importante en pacientes 45 hospitalarios con una frecuencia de aproximadamente el 5 % o 250.000 casos por año en EE.UU. Con una reducción de la concentración de sodio en plasma inferior a 115 mmol/l amenazan estados comatosos y muerte.

De manera correspondiente a la causa subyacente se diferencia entre hiponatremia hipovolémica, euvolémica e hipervolémica. Son clínicamente significativas las formas de hipervolemia con formación de edema. Los ejemplos típicos de esto son el síndrome de secreción inadecuada de ADH/vasopresina (SIAD) (por ejemplo, después de 50 traumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, distintas enfermedades renales e insuficiencia cardíaca [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (supl.) , 19L-23L (2005) ]. Precisamente pacientes con insuficiencia cardíaca presentan frecuentemente, a pesar de su hiponatremia relativa e hipervolemia, niveles elevados de vasopresina, lo que se considera la consecuencia de una regulación neurohumoral generalmente alterada en la insuficiencia cardíaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 55 1724-1729 (1990) ].

La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en una elevación del tono simpático y en una activación inadecuada del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Mientras que la inhibición de estos componentes mediante bloqueadores de receptores beta por una parte y mediante inhibidores de la ACE o bloqueadores de receptores de la angiotensina por otra parte es actualmente una parte consolidada del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca, el aumento inadecuado de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardíaca avanzada actualmente no puede todavía tratarse suficientemente. Además de la retención de agua mediada por los receptores V2 y las consecuencias hemodinámicas desfavorables asociadas a ella en el sentido de una elevación de la poscarga, mediante la vasoconstricción mediada por V1a también se influye negativamente en el 5 vaciado del ventrículo izquierdo, la presión en los vasos pulmonares y el rendimiento cardíaco. Además, debido a datos experimentales en animales, a la vasopresina también se le atribuye una acción promotora de la hipertrofia directa en el músculo cardíaco. A diferencia de la acción renal de la expansión volumétrica que está mediada por la activación de los receptores V2, la acción directa en el músculo cardíaco se desencadena mediante activación de receptores V1a. 10

Por estos motivos aparecen sustancias adecuadas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca que inhiben la acción de la vasopresina en el receptor V2 y/o V1a. Sobre todo compuestos con actividad combinada en ambos receptores de la vasopresina (V1a y V2) debían producir tanto efectos renales como hemodinámicos deseados y por consiguiente debían ofrecer un perfil especialmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La facilitación de antagonistas de la vasopresina combinados de este modo también parece práctica en la medida en 15 que una extracción de volumen mediada sólo por un bloqueo del receptor V2 puede acarrear la excitación de osmorreceptores y como consecuencia otro aumento compensatorio de la secreción de vasopresina. Mediante esto podría reforzarse adicionalmente (en ausencia de un componente que bloquea al mismo tiempo el receptor V1a) las acciones perjudiciales de la vasopresina como, por ejemplo, vasoconstricción e hipertrofia del músculo cardíaco [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005) ]. 20

En el documento WO 99/31099 se dan a conocer sulfoniltriazolonas y derivados de ácido triazolonalquilcarboxílico como antagonistas de integrina por ejemplo para el tratamiento de enfermedades tumorales. En el documento WO 2007/134862 se describen 5-aril-1, 2, 4-triazolonas como antagonistas de vasopresina. El documento EP 0 533 276-A1 describe entre otros triazolonas sustituidas con alcoxilo como herbicidas. En el documento WO 99/54315 se describen... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa -CH2- o -SO2-, 5

R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C7) , pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, -OR10, -NR11R12, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente 10 entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y amino, y en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, alcoxi (C1-C4) -metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-15 C4) -aminocarbonilo y di-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo,

y en el que R10, R11, R12, R13, R14 y R15 representan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno o alquilo (C1-C6) , en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados 20 independientemente entre sí del grupo de amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C4) -carbonilo y pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , hidroxilo, amino y oxo, 25

R2 representa fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R3 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4) , R4 representa alquil (C1-C6) -carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6) -carbonilo, mono-alquil (C1-C6) -30 aminocarbonilo o di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, pudiendo estar sustituidos alquil (C1-C6) -carbonilo, alcoxi (C1-C6) -carbonilo, mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo y di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) y fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del 35 grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4) , R5 representa halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , trifluorometoxilo o alcoxilo (C1-C4) , n representa un número 0, 1 o 2,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que 40

A representa -CH2- o -SO2-, R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, -OR10, -NR11R12, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, 45

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo y di-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, y en el que R10, R11, R12, R13, R14 y R15 representan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno o 50 alquilo (C1-C6) , R2 representa fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo y trifluorometoxilo, R3 representa hidrógeno o metoxilo, R4 representa alquil (C1-C6) -carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6) -carbonilo, mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo o di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, pudiendo estar sustituidos mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo y di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y 5 fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, R5 representa flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, trifluorometoxilo, metoxilo o etoxilo, n representa un número 0 o 1, 10

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 o 2, en la que A representa -CH2- o -SO2-, R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C4) o ciclopropilo, pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados 15 independientemente entre sí del grupo de flúor, oxo, trifluorometilo, fenilo, - OR10, -NR11R12, -C (=O) -OR13 y -C (=O) -NR14R15, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, 20

y en el que R10, R11, R12, R13, R14 y R15 representan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno o metilo, R2 representa fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de 25 flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo y trifluorometoxilo, R3 representa hidrógeno o metoxilo, R4 representa metilcarbonilo, etilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo o di-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, pudiendo estar sustituidos mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo y di-alquil (C1-C6) -amino-carbonilo con 1 a 4 30 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, metilo, etilo y fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, R5 representa flúor, cloro o trifluorometilo, n representa un número 0 o 1, 35

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

[A] un compuesto de fórmula (II)

en la que R1 y R2 respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (III)

en la que A, n, R3, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, y 45

X1 representa halógeno, en particular representa cloro, o [B] de un compuesto de fórmula (IV)

en la que A, n, R2, R3, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, y PG1 representa un grupo protector adecuado, por ejemplo alilo, 5

se separa el grupo protector PG1 en un disolvente inerte según procedimientos convencionales

y el compuesto de fórmula (V) resultante

en la que A, n, R2, R3, R4 y R5 respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, se hace reaccionar en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VI) 10

R1-X2 (VI) , en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3

y X2 representa un grupo saliente, tal como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato,

y los compuestos de fórmula (I) resultantes se convierten dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o 15 (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia 20 hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de la secreción inadecuada de ADH (SIADH) .

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de la secreción inadecuada de ADH 25 (SIADH) .

8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo que está constituido por diuréticos, 30 antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de la ACE, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del receptor mineralocorticoide, nitratos orgánicos, donadores de NO y sustancias de acción ionotrópica positiva.

10. Fármaco según las reivindicaciones 8 o 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de la secreción inadecuada de ADH (SIADH) . 35