Análogos de oligonucleótidos CpG que contienen análogos de T hidrófobos con actividad inmunoestimuladora potenciada.

Un oligonucleótido que comprende la secuencia R1YZR2, en la que R1 y R2 son seleccionados del grupo que consiste en un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L),

un nucleótido y un enlace, en la que al menos uno de R1 y R2 es un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L), en la que Y es citosina y en la que Z es guanina, en el que (L) es seleccionado de entre 5-cloro-uracilo, 5-bromo-uracilo, 5-yodo-uracilo, 5-etil-uracilo y (E)-5-(2-bromovinil)-uracilo, con la condición de que dicho oligonucleótido no sea d[GCGAA(BrU)(BrU)CGC], en la que BrU es 5-bromo-uracilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/004389.

Solicitante: COLEY PHARMACEUTICAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MEROWINGERPLATZ 1A 40225 DUSSELDORF ALEMANIA.

Inventor/es: UHLMANN, EUGEN, DR., DEBELAK,HARALD, JURK,MARION.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7125 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos nucleicos u oligonucleótidos que tienen enlaces internucleosidos modificados, es decir distintos de los enlaces 3'-5' fosfodiester.
  • A61P37/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunoestimulantes.
  • C07H21/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
  • C12N15/11 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).

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Fragmento de la descripción:

Análogos de oligonucleótidos CpG que contienen análogos de T hidrófobos con actividad inmunoestimuladora potenciada.

Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, al campo de la inmunología. Más específicamente, la invención se 5 refiere a oligonucleótidos terapéuticos con capacidad inmunoestimuladora potenciada.

Antecedentes de la invención El ADN bacteriano tiene efectos inmunoestimuladores para activar los linfocitos B y los linfocitos citolíticos naturales, pero el ADN de los vertebrados no (Tokunaga, T., y col., 1988. Jpn. J. Cancer Res. 79:682-686; Tokunaga, T., y col., 1984, JNCI 72:955-962; Messina, J.P., y col., 1991, J. Immunol. 147:1759-1764; y revisado en Krieg, 1998, en: 10 Applied Oligonucleotide Technology, C.A. Stein y A.M. Krieg, (Eds.) , John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, NY, págs. 431-448) . Actualmente se entiende que estos efectos inmunoestimuladores del ADN bacteriano son consecuencia de la presencia de dinucleótidos CpG sin metilar en contextos de bases en particular (motivos CpG) , que son comunes en el ADN bacteriano, pero metilados e infrarrepresentados en el ADN de los vertebrados (Krieg y col., 1995 Nature 374:546-549; Krieg, 1999 Biochim. Biophys. Acta 93321:1-10) . Los efectos inmunoestimuladores 15 del ADN bacteriano se pueden imitar con oligodesoxinucleótidos (ODN) sintéticos que contienen estos motivos CpG. Estos ODN CpG tienen efectos altamente estimuladores sobre los leucocitos humanos y murinos e inducen la proliferación de linfocitos B, la secreción de citocinas e inmunoglobulinas, la actividad lítica de los linfocitos citolíticos naturales (NK) y la secreción de IFN- y la activación de células dendríticas (CD) y otras células presentadoras de antígenos para expresar moléculas coestimuladoras y secretas citocinas, en especial las citocinas del tipo Th1, que 20 son importantes para promover el desarrollo de las respuestas de linfocitos T del tipo Th1. Estos efectos inmunoestimuladores del ODN CpG del esqueleto fosfodiéster nativo son muy específicos de CpG en cuanto a que los efectos disminuyen de forma drástica si el motivo CpG se metila, cambia a un GpC o se elimina o modifica de otro modo (Krieg y col., 1995 Nature 374:546-549; Hartmann y col., 1999 Proc. Natl. Acad. Sci USA 96:9305-10) .

En estudios preliminares, se pensó que el motivo CpG inmunoestimulador seguido de la fórmula purina-purina-CpG-25 pirimidina-pirimidina (Krieg y col., 1995 Nature 374:546-549; Pisetsky, 1996 J. Immunol. 156:421-423; Hacker y col., 1998 EMBO J. 17:6230-6240; Lipford y col., 1998 Trends in Microbiol. 6:496-500) . Sin embargo, ahora está claro que los linfocitos de ratón responden bastante bien a los motivos CpG fosfodiéster que no siguen esta "fórmula" (Yi y col., 1998 J. Immunol. 160:5898-5906) y lo mismo ocurre con las células dendríticas y los linfocitos B humanos (Hartmann y col., 1999 Proc. Natl. Acad. Sci USA 96:9305-10; Liang, 1996 J. Clin. Invest. 98: 1119-1129) . 30

También se desvelan oligonucleótidos inmunoestimuladores en el documento WO2005/030259, Tsao y col., Biochemistr y . American Chemical Society. Easton, PA, US, vol. 30, n.º 18, enero de 1991, páginas 4565-4572) , en el documento WO2001/83503, Agrawal Sudhir y col. (Trends in molecular medicine, Elsevier Current trends, vol. 8, n.º 3. marzo de 2002, páginas 114-121) , en Uhlmann y col. (Current opinion in drug discover y and development, current drugs, London GB, vol. 6, n.º 2, enero de 2003, páginas 204-217) y en Iyer y col., Current opinion in molecular 35 therapeutics, vol. 1, n.º 3, 1999, páginas 344-358) .

Recientemente, se han descrito varias clases diferentes de ácidos nucleicos CpG. Una clase es potente como activador de linfocitos B, pero es relativamente débil como inductor de IFN- o de linfocitos NK; esta clase se ha denominado clase B. Típicamente, los ácidos nucleicos CpG de clase B están completamente estabilizados e incluyen un dinucleótido CpG sin metilar en determinados contextos de bases preferentes. Véanse, por ejemplo, las 40 patentes de EE. UU. n.º 6.194.388, 6.207.646, 6.214.806, 6.218.371, 6.239.116 y 6.339.068. Otra clase de ácidos nucleicos CpG activa linfocitos B y linfocitos NK e induce IFN-; esta clase se ha denominado la clase C. Típicamente, los ácidos nucleicos CpG de clase C, tal como se caracterizaron en primer lugar, están completamente estabilizados, incluyen una secuencia del tipo de la clase B y una palindrómica o cuasipalindrómica rica en GC. Esta clase se ha descrito en la solicitud de patente provisional de EE. UU. en trámite 60/313, 273, presentada el 17 de 45 agosto de 2001, y en el documento US 10/224.523, presentado el 19 de agosto de 2002 y la solicitud de patente PCT relacionada PCT/US02/26468, publicada con el número de publicación internacional WO 03/015711.

Sumario de la invención La invención se refiere a un oligonucleótido que comprende una o más modificaciones que desencadenan una capacidad inmunoestimuladora potenciada. En particular, la invención se basa en el descubrimiento de que 50 subclases específicas de oligonucleótidos que tienen al menos un análogo de nucleótido sustituido lipófilo son altamente eficaces como mediadores de la respuesta inmunitaria. Estos oligonucleótidos son útiles desde el punto de vista terapéutico y profiláctico para inducir una respuesta inmunitaria y para tratar enfermedades y trastornos tales como el cáncer y las infecciones víricas.

En un aspecto, la invención es un oligonucleótido que comprende la secuencia R1YZR2, en la que R1 y R2 se 55 seleccionan del grupo que consiste en un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , un nucleótido y un enlace, en la que al menos uno de R1 y R2 en un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , en la que Y es un nucleótido de pirimidina y en la que Z es una purina, una pirimidina o un residuo abásico, donde (L) se selecciona de entre 5-cloro-uracilo, 5-bromo-uracilo, 5-yodo-uracilo, 5-etil-uracilo y (E) -5- (2-bromovinil) -uracilo, con la condición de que dicho oligonucleótido no sea d[GCGAA (BrU) (BrU) CGC], donde BrU es 3-bromo-uracilo.

En un aspecto, la divulgación es una composición que comprende la secuencia: R1YZR2, en la que R1 y R2 representan un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , un nucleótido y un enlace, en la que al menos uno de R1 5 y R2 es un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , en la que Y es un nucleótido de pirimidina y en la que Z es una purina, una pirimidina o un residuo abásico.

En algunos modos de realización, L comprende un análogo de nucleobase de anillo de 5 o 6 miembros. En otros modos de realización del aspecto de la divulgación, L es un grupo de fórmula I.

Fórmula I 10

que tiene los elementos siguientes: A, B, X, D, E y F son C (carbono) o N (nitrógeno) que opcionalmente portan un hidrógeno o un sustituyente; n es 0 o 1; las líneas de puntos indican los dobles enlaces opcionales; en la que el menos un sustituyente no se elige del grupo que consiste en oxo, tio, hidroxi, mercapto, imino, amino, metilo e hidrógeno, y el total de átomos A, B, X, D, E y F no supera los 3 nitrógenos (N) . En algunos casos n es 1 y en otros casos n es 0. En algunos modos de realización, todos los átomos A, B, X, D, E, F son carbono (C) . En algunos 15 modos de realización, uno, dos o tres de los átomos A, B, X, D, E, F son nitrógeno (N) . Según algunos modos de realización, al menos uno de los átomos A, B, X, D, E, F está sustituido con uno de los siguientes: F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, cicloalquilo, O-alquilo, O-alquenilo, -NH-alquilo, -N (alquilo) 2; -S-alquilo, -SO-alquilo, -SO2-alquilo, nitro, ciano, carboxiléster, fenilo, tiofenilo, bencilo, oxo, tio, hidroxi, mercapto e imino, en los que al menos un sustituyente no es oxo, tio, hidroxi, mercapto, imino, amino o metilo. 20 Según otros modos de realización, uno de los dos átomos A o E está sustituido con uno de los siguientes: F, Cl, Br, I, alquilo C2-C6, alquenilo, alquinilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, cicloalquilo, O-alquilo, O-alquenilo, -NH-alquilo, -N (alquilo) 2; -S-alquilo, -SO-alquilo, -SO2-alquilo, nitro, ciano, carboxiléster, fenilo, tiofenilo, bencilo o metilo, con la condición de que si es metilo, entonces A, B, X, D, E y F son todos C.

En algunos modos de realización, la fórmula I comprende una pirimidina sustituida, uracilo, tolueno, imidazol o 25 pirazol o triazol. Según otros modos de realización, la fórmula I se selecciona de entre las siguientes: 5-cloro-uracilo, 5-bromo-uracilo, 5-yodo-uracilo, 5-etil-uracilo, 5-propil-uracilo, 5-propinil-uracilo, (E) -5- (2-bromovinil) -uracilo y 2.4-difluorotolueno. Según un modo de realización de la divulgación, la fórmula... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un oligonucleótido que comprende la secuencia R1YZR2, en la que R1 y R2 son seleccionados del grupo que consiste en un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , un nucleótido y un enlace, en la que al menos uno de R1 y R2 es un análogo de nucleótido sustituido lipófilo (L) , en la que Y es citosina y en la que Z es guanina, en el que (L) es seleccionado de entre 5-cloro-uracilo, 5-bromo-uracilo, 5-yodo-uracilo, 5-etil-uracilo y (E) -5- (2-bromovinil) -uracilo, 5 con la condición de que dicho oligonucleótido no sea d[GCGAA (BrU) (BrU) CGC], en la que BrU es 5-bromo-uracilo.

2. El oligonucleótido de la reivindicación 1, en el que:

(i) R1 y R2 son ambos L o;

(ii) R1 es L y R2 es un nucleótido o;

(iii) R1 es un L y R2 es un enlace, de tal modo que el oligonucleótido comprende una estructura 5 R1CG 3; o 10

(iv) R1 es L y R2 es un enlace, y en el que un segundo R1 está en 5 con respecto a R1YZ espaciado por un nucleótido N, de tal modo que el oligonucleótido comprende una estructura 5 R1N R1YZ 3.

3. El oligonucleótido de la reivindicación 1, que comprende dos motivos 5 R1N R1YZ 3 en los que N es un nucleótido. 15

4. El oligonucleótido de la reivindicación 1, en el que:

(i) R2 es L y R1 es un nucleótido; o (ii) el oligonucleótido tiene 3 nucleótidos de longitud; o (iii) el oligonucleótido tiene 3-6 nucleótidos de longitud; o (iv) el oligonucleótido tiene 3-100 nucleótidos de longitud; o 20

(v) el oligonucleótido tiene 7-100 nucleótidos de longitud; o (vi) el oligonucleótido es rico en T o;

(vii) el oligonucleótido incluye al menos el 80 % de T.

5. El oligonucleótido de la reivindicación 1:

(i) que comprende al menos una secuencia palindrómica o; 25

(ii) que comprende dos secuencias palindrómicas o;

(iii) que comprende de uno a cuatro dinucleótidos CG sin metilar;

(iv) que comprende al menos una secuencia (G) m, en la que m es de 4 a 10 o;

(v) que comprende al menos un dinucleótido CG metilado o;

(vi) en el que todos los dinucleótidos CG están sin metilar o; 30

(vii) que comprende adicionalmente una modificación no nucleotídica seleccionada de entre un polietilenglicol C6-C48, un alcanodiol C3-C20, un enlazador alquilamino C3-C18, un enlazador alquiltiol C3-C18, colesterol, un ácido biliar, un ácido graso saturado o insaturado y folato; preferentemente, un grupo hexadecil-glicerol o dihexadecil-glicerol o un grupo octadecil-glicerol o dioctadecil-glicerol o un grupo vitamina E o;

(viii) que comprende además un resto ramificador no nucleotídico o; 35

(ix) que comprende además un resto ramificador nucleotídico o;

(x) que comprende además un resto ramificador, en el que el oligonucleótido tiene al menos dos extremos 5 o;

(xi) en el que al menos dos nucleótidos del oligonucleótido tienen un enlace estabilizado seleccionado de entre un enlace fosforotioato, fosforoditioato, metilfosfonato, metilfosfonotioato, boranofosfonato, fosforamidato o desfosfo, bien como una mezcla de enantiómeros o como una configuración S o R enantioméricamente pura o; 40

(xii) en el que el YZ de R1YZR2 tiene un enlace fosfodiéster o;

(xiii) en el que el YZ de R1YZR2 tiene un enlace fosforotioato o;

(xiv) en el que el R1Y de R1YZR2 tiene un enlace fosforotioato o;

(xv) en el que el ZR2 de R1YZR2 tiene un enlace fosforotioato o;

(xvi) en el que todos los demás nucleótidos tienen un enlace fosforotioato o; 45

(xvii) en el que el oligonucleótido está libre de microvehículos, preferentemente, libre de un vehículo lipídico o;

(xviii) en el que el oligonucleótido comprende al menos un enlac.

3. 3 o;

(xix) en el que el oligonucleótido comprende al menos un enlac.

5. 5.

6. El oligonucleótido de la reivindicación 1, oligonucleótido que es seleccionado de entre las SEC ID No 10 a 15, las SEC ID No 19 a 24, las SEC ID No 27 a 36, las SEC ID No 39 a 42, la SEC ID No 44, la SEC ID No 45, la SEC ID 50 No 47, la SEC ID No 48, la SEC ID No 58, la SEC ID No 60, la SEC ID No 62, la SEC ID No 64, la SEC ID No 66, la SEC ID No 67, la SEC ID No 85, las SEC ID No 90 a 99, las SEC ID No 101 a 115, las SEC ID No 118 a 121, las SEC ID No 123 a 130, las SEC ID No 133 a 137, las SEC ID No 143 a 175, las SEC ID No 179 a 181 y las SEC ID No 183 a 194.

7. El oligonucleótido de la reivindicación 1, oligonucleótido que es seleccionado de entre 55

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(continuación)

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(T*G*JU*C-G*T*T*L*) 2doub-3mG,

(JU*C*G*T*T*C*G*L*) 2doub-3mG,

T*T*JU*C-G*T*C-G*T*T*T*C-G*T*C-G*T*T,

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(T*G*JU*C-G*T*T*L*) 2doub-teg,

(JU*C*G*T*T*C*G*L*) 2doub-teg,

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(continuación)

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(continuación)

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en las que "*" representa un enlace internucleotídico fosforotioato, "-" representa un enlace internucleotídico fosfodiéster, "EU" representa 5-etil-2-desoxiuridina;

"JU" representa 5-yodo-2-desoxiuridina;

"BVU" representa 5- (d-bromo-vinil) -uridina; 5

"3mg" represent.

3. O-metil-rG e, "iT" representa nucleótido inverso (cambio de 3 por 5) .

8. El oligonucleótido de la reivindicación 1, oligonucleótido que es seleccionado de entre

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EU*C-G*T*C*G*A*C*G*A*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G y

JU*C-G*T*C*G*A*C*G*A*TC*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G,

en las que "*" representa un enlace internucleotídico fosforotioato, 10

"-" representa un enlace internucleotídico fosfodiéster, "EU" representa 5-etil-2-desoxiuridina, y, "JU" representa 5-yodo-2-desoxiuridina.

9. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria. 15

10. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria según la reivindicación 9

(i) en el que la respuesta inmunitaria es una inducción de IFN- o;

(ii) que comprende además un antígeno o;

(iii) en el que el oligonucleótido es administrado por una vía seleccionada del grupo que consiste en oral, nasal, 20 sublingual, intravenosa, subcutánea, mucosa, ocular, respiratoria, inyección directa e intradérmica o;

(iv) en el que el oligonucleótido o la composición es administrada al sujeto en una cantidad eficaz para inducir la expresión de citocinas y/o quimiocinas o;

(v) que comprende además administrar al sujeto un modulador inmunitario adicional o;

(vi) en el que el oligonucleótido es administrado al sujeto para tratar una enfermedad autoinmunitaria en el sujeto 25 o;

(vii) en el que el oligonucleótido es administrado al sujeto para tratar una remodelación de las vías respiratorias en el sujeto o;

(viii) en el que el oligonucleótido es administrado al sujeto sin un antígeno.

11. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento del cáncer. 30

12. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento del cáncer según la reivindicación 11

(i) en el que el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en carcinoma basocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer cerebral y del SNC, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, coriocarcinoma, cáncer de colon y recto, cáncer del tejido conjuntivo, cáncer del aparato digestivo, 35 cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer ocular, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer gástrico, neoplasia intraepitelial, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de hígado; cáncer de pulmón, linfoma (incluidos el linfoma de Hodgkin y el linfoma no hodgkiniano) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de la cavidad bucal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer del aparato respiratorio, sarcoma, cáncer de piel, cáncer 40

de estómago, cáncer de testículos, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer de aparato urinario y otros carcinomas y sarcomas o;

(ii) en el que dicho uso comprende además administrar al sujeto un medicamento o tratamiento antineoplásico, por ejemplo, agentes quimioterápicos, radiación o;

(iii) en el que el oligonucleótido es administrado por una vía seleccionada del grupo que consiste en oral, nasal, 5 sublingual, intravenosa, subcutánea, mucosa, ocular, respiratoria, inyección directa e dérmica, o;

(iv) en el que dicho oligonucleótido es para su uso en un sujeto tratado con una intervención quirúrgica.

13. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica.

14. Un oligonucleótido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento o la prevención de 10 una infección vírica según la reivindicación 13:

(i) en el que la infección vírica la causa el virus de la hepatitis B (VHB) , el virus de la hepatitis C (VHC) , el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , el virus de la gripe, el virus respiratorio sincitial (VRS) o el virus del papiloma humano (VPH) o;

(ii) en el que el oligonucleótido es administrado por una vía seleccionada del grupo que consiste en oral, nasal, 15 sublingual, intravenosa, subcutánea, mucosa, ocular, respiratoria, inyección directa e dérmica, o;

(iii) en el que dichos tratamiento o prevención comprenden además un agente antivírico, o;

(iv) en el que dicho oligonucleótido es para su uso en un sujeto que no responde a un tratamiento antivírico sin CpG.


 

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