Agente terapéutico/profiláctico para cáncer de próstata.

Una envoltura viral Sendai (HVJ-E), para ser usada en el tratamiento/profilaxis de cáncer prostático.

Agente terapéutico/profiláctico para cáncer de próstata Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo producto farmacéutico que exhibe una acción antitumoral in vivo (para el tratamiento de cáncer). Más en detalle, la presente invención se refiere a un agente terapéutico/profiláctico para el tratamiento de cánceres prostéticos, que tienen una envoltura viral, particularmente la envoltura (denominada a veces en lo sucesivo HVJ-E) de virus Sendai inactivado (Hemagglutinating Virus of Japan, denominado en lo sucesivo a veces HVJ), como un ingrediente activo. La presente invención se refiere también a un agente terapéutico/profiláctico para melanoma que tiene la envoltura viral Sendai inactivada como único ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

Han sido desarrollados muchos métodos virales y métodos no virales con el fin de introducir un gen en células cultivadas y tejidos vivos para análisis funcionales de genes y terapia de genes (documentos no patentes 1 y 2). Para la introducción de un gen en una célula, generalmente es eficaz un método viral. Sin embargo, el método que usa un vector viral tiene un problema de seguridad debido a la posibilidad de la introducción de genes derivados de virus parentales y su expresión, inmunogenicidad, y la posibilidad de modificación de la estructura del genoma hospedante. Por otra parte, muchos de los métodos no virales que usan un liposoma y similar muestran una citotoxicidad inferior y una inmunogenicidad inferior que los métodos virales. Sin embargo, la eficacia de la introducción de genes en células cultivadas y tejidos vivos tiende a ser inferior que con los vectores virales.

El "virus Sendai" es un virus perteneciente al género Paramixovirus en los Paramyxoviridae, que poseen acción de fusión celular. El virión de este virus tiene en su superficie una envoltura que contiene hemaglutinina y neuraminidasa, que exhibe polimorfismo con un diámetro de 15 a 3 nm. También el virus Sendai tiene un RNA de cadena menor de aproximadamente 155 bases de longitud como genoma, tiene RNA-polimerasa, es inestable al calor, aglutina casi todos los tipos de eritrocitos y exhibe naturaleza hemolítica. Mediante la inactivación de este virus, se obtiene un vector de envoltura viral Sendai que ha resultado deficiente en replicación.

El HVJ indujo atención para fusionar células tumorales Ehrlich (documento no patente 3), y se ha emprendido un análisis de la actividad de fusión de membrana celular (en lo sucesivo actividad de fusión) y se ha estudiado su uso como un vector transgénico. Sin embargo, el HVJ tiene una elevada Inmunogenicidad y se conoce que Induce CTL, particularmente cuando se produce proteína NP en una gran cantidad (Colé G. A. et al. Journal of Immunology 158, 431-439, 1997). Además, se teme la Inhibición de la síntesis de proteína por un hospedante. Por tanto, se concilló un método para preparar partículas fusionadas (HVJ-llposoma) fusionando un liposoma que Incluye un gen o una proteína con HVJ inactivado mediante Irradiación ultravioleta por adelantado, mediante el cual se hizo posible la introducción génica no invasiva en una célula u organismo vivo (documento de patente 1 y documentos no patentes 4 y 5).

Los presentes inventores desarrollaron previamente un nuevo vector de transfecclón híbrido combinando un virus que tiene una capacidad de suministrar eficazmente genes (altamente eficaz) y un vector no viral con citotoxicidad e inmunogenicidad (de baja toxicidad) y construyeron un liposoma viral formador de fusión que tiene una envoltura formadora de fusión derivada del virus hemaglutinante de Japón (HVJ; virus Sendai) (Kaneda, 1998; Kaneda et al., 1999). En este sistema de suministro, un liposoma de llenado de DNA es fusionado con un virus Sendai Inactivado por UV para formar virus Sendai-liposoma (4 a 5 nm de ancho) que es un virus-liposoma formador de fusión. Una ventaja del sistema mediado por fusión consiste en que el DNA transfectado está protegido contra la lisis de endosomas y lisis de lisosomas en células receptoras. Por ejemplo, el DNA Incorporado en el virus Sendai-liposoma puede ser suministrado de forma segura a células de mamíferos (documento de patente 2). Pueden ser introducidos también RNA, oligonucleótidos y fármacos en células ¡n vltro e ¡n vivo de forma eficaz. Además, los presentes inventores inventaron un vector de transfección que tiene un gen extraño incluido en el mismo liofilizando la envoltura viral Sendai o mezclando la misma con un tensioactivo, como un vector de transfección que posee una elevada actividad de transfección que está basada en una envoltura viral, que es seguro y estable y que hace posible la transfección a una amplia gama de tejidos biológicos (documento de patente 3). Es posible también introducir eficazmente una sustancia en el cerebro o el sistema nervioso central usando la envoltura viral Sendai (documento de patente 4). Además, los presentes Inventores encontraron también un método en el que un agente de quimioterapia como un agente anticancerígeno es incluido en la envoltura viral Sendai y transferido a células o un organismo vivo y encontraron también que se obtiene un efecto adyuvante inmune (documento de patente 4, documento de patente 5, documento de patente 6).

De este modo, ha sido desarrollada una diversidad de métodos terapéuticos del cáncer. Los tratamientos de cánceres generales, particularmente tumores sólidos, Incluyen un método en el que un fármaco eficaz es transferido al tejido canceroso para destruir las células cancerígenas. También, se ha desarrollado no solamente quimioterapia o terapia de modificación que implica administración de un agente de quimioterapia que consiste en un compuesto de bajo peso molecular, sino también una diversidad de terapias como radioterapia, inmunoterapia y terapia endocrina, Sin embargo, la presente situación sigue siendo tal que no se puede concluir que los tumores sólidos

sean enfermedades completamente readmisibles. Entre los tumores sólidos, los cánceres prostéticos, en particular, se desarrollan como células de la próstata que pierden su función de proliferación celular normal y se auto-propagan ordenadamente. En los últimos años, la incidencia y las tasas de mortalidad para los pacientes de cáncer prostético en Japón han aumentado constantemente.

El documento EP 1.731.69 se refiere a un método de transferencia génica que usa un vector de envoltura viral (por ejemplo, del virus Sendal) que hace posible una terapia génica más segura y más eficaz. El documento WO 25/94878 expone una envoltura viral entendida como una membrana que queda después de separar RNA o DNA de un virus y se utiliza normalmente para la transfección de un gen, polinucleótldo, ollgonucleótido, plásmido y similar encapsulados en la misma. El documento JP 27 2494 se dirige al uso de un vector viral para el uso del 1 tratamiento de cáncer de próstata.

En el caso de un cáncer localizado en la próstata, está indicada una prostatectomla radical; sin embargo, en los últimos años, los pacientes con cánceres tempranos que se estimaban quirúrgicamente extlrpables han crecido con la extensión de la selección que usa el marcador de antígeno específico de la próstata (PSA). Sin embargo, la frecuencia de la recurrencia después de una extirpación quirúrgica se informa que es generalmente de 2 a 57%, 15 planteando un problema la recurrencia todavía elevada.

Generalmente, para casos recurrentes y cánceres prostéticos con avances apreciados fuera de la próstata, la Irradiación por radiación tópica, terapia endocrina y similares se escogen como terapias de rescate, pero la probabilidad de obtener una curación radical es generalmente baja. Por tanto, se realiza una terapia neoadyuvante en la que se realiza una terapia endocrina antes de la cirugía, con la finalidad de aumentar la probabilidad de una 2 extirpación completa, pero los resultados obtenidos no son satisfactorios.

Particularmente en la terapia endocrina, a menudo surgen células de cáncer prostético que han adquirido refractoriedad hormonal, dando lugar a resultados terapéuticos escasos. Por esta razón, como la situación permanece, hay expectativas para el desarrollo de un método terapéutico de cáncer prostético más eficaz que sustituya la terapia endocrina preoperatoria y un método para tratar eficazmente el cáncer prostético refractario a 25 hormonas.

Referencias de la técnica anterior

Documentos patentes

Documento Patente 1: US-B-5.631.237

Documento Patente 2: WO 21/5724

Documento Patente 3: JP-A-22-65278

Documento Patente 4: WO 25/95613

Documento Patente 5: WO 24/3946

Documento Patente 6: WO 25/94878

Documentos no Patentes

1. Una envoltura viral Sendal (HVJ-E), para ser usada en el tratamlento/profilaxis de cáncer prostético.

2. Una envoltura viral Sendai (HVJ-E), para ser usada en la Inducción de apoptosis de cáncer prostético.

3. La envoltura viral Sendai para ser usada según la reivindicación 1 ó 2, en la que una sustancia destinada a ser Introducida en un organismo vivo o célula no está incluida en la envoltura viral.

4. La envoltura viral Sendai para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es inactiva, deficiente en replicación y de tipo salvaje.

5. La envoltura viral Sendai para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la susceptibilidad a andrógenos del cáncer prostático ha sido parcial o completamente reducida.

6. La envoltura viral Sendai para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el cáncer prostático es refractario a hormonas.

7. La envoltura viral Sendai para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es adecuada para una administración directamente al cáncer prostático.

8. La envoltura viral Sendai para ser usada según la reivindicación 7, que es adecuada para una inyección directamente al cáncer prostático.

9. La envoltura viral Sendai para ser usada según la reivindicación 8, que es adecuada para una administración a un paciente de cáncer prostático que tiene un historial de recibir terapia endocrina.

1. La envoltura viral Sendai para ser usada según la reivindicación 9, en la que el paciente de cáncer prostático que tiene un historial de recibir terapia endocrina porta un cáncer prostático cuya susceptibilidad a andrógenos ha sido parcial o completamente reducida.

11. La envoltura viral Sendai para ser usada según la reivindicación 9, en la que el paciente de cáncer prostático que tiene un historial de recibir terapia endocrina porta un cáncer prostático refractario a hormonas.

12. Una envoltura viral Sendai (HVJ-E), para ser usada en el tratamiento/profilaxis de melanoma.

13. Una composición farmacéutica, que comprende la envoltura viral Sendal (HVJ-E) como el único ingrediente activo para ser usado en el tratamlento/prevenclón de melanoma.