Ácidos 1-bencilcicloalquilcarboxílicos sustituidos y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula**Fórmula**

R2 representa hidrógeno,

metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi,

R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo,

ciclobutilo, metoxi o trifluorometoxi,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R7A representa metilo o etilo,

R7B representa trifluorometilo,

o R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula**Fórmula**

R8 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometoxi, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), ciclopropilo o ciclobutilo,

en donde

alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con flúor,

y

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi o trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ácidos 1-bencilcicloalquilcarboxílicos sustituidos y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ácido 1-bencilcicloalquilcarboxílico sustituidos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, y a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en células de mamíferos es el guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis del GMPc a partir de guanosín-trlfosfato (GTP). Los representantes hasta ahora conocidos de esta familia se pueden dividir en dos grupos por las características estructurales, como también por el tipo de ligandos: las guanilatociclasas en partículas que se pueden estimular mediante péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles que se pueden estimular con NO. Las guanilatociclasas solubles se componen de dos subunidades y es muy posible que contengan un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulatorio. Éste es primordial para el mecanismo de activación. El NO se puede unir con el átomo de hierro del hemo y así aumentar significativamente la actividad de la enzima. En cambio, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) se puede acoplar al átomo central del hierro del hemo, pero la estimulación por CO es notoriamente menor que la estimulación mediante NO.

Mediante la formación de GMPc y de la consecuente regulación resultante de las fosfodiésterasas, canales iónicos y proteinquinasas, la guanilatoclclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procedimientos fisiológicos, especialmente en el relajamiento y la proliferación de células de músculos lisos, la agregación y adhesión plaquetaria y en la transmisión neuronal de señales, y en enfermedades que se basan en un trastorno de los procedimientos anteriormente mencionados. En condiciones patofisiológicas puede estar suprimido el sistema NO/GMPc lo que por ejemplo puede producir hipertensión, activación de plaquetas, mayor proliferación celular, disfunción endotelial, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una forma posible de tratamiento de tales enfermedades, independiente de NO y que intenta influenciar en la vía de transmisión de señal de GMPc en los organismos, es un planteamiento prometedor debido a la elevada eficiencia y a los reducidos efectos secundarios que caben esperar.

Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaron hasta ahora exclusivamente compuestos, tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante acción en el átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de la tolerancia es una de las desventajas decisivas de esta forma de tratamiento [O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (26), 755].

En los últimos años se identificaron sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir, sin previa liberación de NO. Con el derivado de indazol YC-1 se describió por primera vez un estimulador de las GCs independiente de NO, pero dependiente de hemo [Evgenov y col., ibid.]. A partir de YC-1 se encontraron otras sustancias que poseen una potencia más elevada que YC-1 y no desarrollan una inhibición relevante de las fosfodiésterasas (PDE). Esto conllevó una identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41- 8543 y BAY 63-2521. Estos compuestos junto con las sustancias recientemente publicadas de diferentes estructuras, CMF-1571 y A-35619, conforman la nueva clase de estimuladores de la GCs [Evgenov y col., ibid.]. Una característica conjunta de esta clase de sustancia es una activación selectiva e independiente de NO de la GCs que contiene el grupo hemo. Además, los estimuladores de la GCs tienen en combinación con NO un efecto sinérgico sobre la activación de la GCs, que se basa en una estabilización del complejo nitrosil-hemo. El sitio exacto de enlace de los estimuladores de la GCs a la GCs aún es objeto de discusión. Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima aún evidencia una actividad basal catalítica comprobable, es decir, se continúa produciendo GMPc. La actividad basal catalítica restante de la enzima libre de hemo no se puede estimular mediante ninguno de los estimuladores nombrados anteriormente [Evgenov y col., ibid.].

Además se han identificado activadores de la GCs independientes de la NO y del grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Características comunes de estas sustancias son que en combinación con NO solo ejercen un efecto aditivo sobre la activación enzimática, y que la activación de la enzima oxidada o exenta de hemo es notoriamente mayor en comparación con la enzima que contiene el grupo hemo [Evgenov y col., ibid.\ J.P. Stasch y col., Br. J. Pharmacol. 136 (22), 773; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (26), 2552], Análisis espectroscópicos muestran que BAY 58-2667 desplaza el grupo hemo oxidado, que debido al debilitamiento de la unión de hierro-histidina solamente presenta una unión débil con la GCs. También se mostró que es imprescindible el motivo de enlace Tyr-x-Ser-x-Arg característico de la GCs, tanto para la interacción de los ácidos propiónicos de carga negativa del grupo hemo, como también para el efecto de BAY 58-2667. En este contexto se cree que el sitio

de enlace de BAY 58-2667 a la GCs es Idéntico al sitio de enlace del grupo hemo [J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (26), 2552],

Los compuestos descritos en la presente Invención también tienen la capacidad de activar la forma libre de hemo de la guanllatoclclasa soluble. Esto también se comprueba debido a que estos nuevos activadores por una parte no evidencian efecto sinergístico con NO en la enzima que contiene hemo, y por la otra, que su efecto no se puede bloquear por el Inhibidor dependiente de hemo de la guanllatociclasa soluble, 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-

1-ona (ODQ), sino que Incluso se potencia por este [compárese O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (26), 755; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (26), 2552],

Por lo tanto, era un objetivo de la presente Invención proporcionar nuevos compuestos que actúan de la forma descrita anteriormente como activadores de la guanilatociclasa soluble, y como tales se pueden usar especialmente para el tratamiento y para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

En los documentos WO /64888-A1, EP 1 216 98-A1, EP 1 285 98-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1 y US 25/23466-A1 se describen diferentes derivados de ácidos arilalcancarboxilicos como agonistas PPAR para el tratamiento de diabetes, disllpidemia, arterioesclerosis, obesidad y otras enfermedades. Además se divulgan ácidos arilalcanocarboxílicos sustituidos en los documentos EP 1 312 61-A1 y EP 1 431 267- A1 como antagonistas de receptores PGE2 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades urológicas, estados de dolor, la enfermedad de Alzheimer y de cáncer. El documento WO 29/67493-A2 reivindica derivados de ácido fenilacético 3,5-dlsustltuldos como principios activos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los documentos WO 29/127338-A1 y WO 21/12717-A1 divulgan derivados de ácidos carboxílicos sustituidos de forma oxo-heterocíclica que actúan como activadores de la guanilatociclasa soluble.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)

,2 -.3

HN^.

(I),

en la que

r-ia y rib están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula

F

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxi o ciclopropiloxi,

R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o clclopropllo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, ciclopropllo, clclobutilo, metoxi o trifluorometoxi,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R7A representa metilo o etilo,

R7B representa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de la fórmula

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, vinilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, trifluorometoxi, etoxl o

ciclopropiloxi,

R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, ¡sopropllo o clclopropllo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, trlfluorometllo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropllo,

ciclobutilo, metoxi o trifluorometoxi,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R6 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R7A representa metilo o etilo,

R7B representa trifluorometilo,

o

R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo clclopentllo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula

R8 representa flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometoxi, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), ciclopropilo o ciclobutilo,

en donde

alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor y ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos hasta dos veces con flúor,

y

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi o trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalqullo de la fórmula

F

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, trideutero-metoxi, etoxl o clclopropiloxi,

R3 representa hidrógeno, metilo o etilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o ciclopropilo,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,

R6 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,

R7A representa metilo,

R7B representa trifluorometilo,

o

R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo clclopentllo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula

R8 representa flúor, cloro, acetilo, 2-cianovinilo, alquilo (C1-C4), alquenllo (C2-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, donde alquilo (C1-C4) y alquenllo (C2-C3) pueden estar sustituidos hasta tres veces con flúor,

y

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en las que

R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido con diflúor de la fórmula

R2 representa hidrógeno o etilo,

R3 representa hidrógeno,

R4 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R5 representa hidrógeno o flúor,

R6 representa hidrógeno,

R7A representa metilo,

o

F

R7B representa trifluorometilo, o

R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo sustituido con diflúor de la fórmula

R representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trlfluoroetllo, ¡sopropilo, ferc-butilo, 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-ilo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo,

y

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, así sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que

R1A y R1B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutllo de la fórmula

R2

R3

R4

R5

R6

R7A

r7B

J -

O

representa hldroxl, metoxi, trldeutero-metoxl, etoxl o clclopropiloxi,

representa hidrógeno,

representa hidrógeno, flúor o cloro,

representa hidrógeno o flúor,

representa hidrógeno,

representa metilo,

representa trifluorometilo,

R7A y R7B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo sustituido con diflúor de la fórmula

R representa cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trlfluoroetllo, ¡sopropilo, ferc-butilo, 1,1,1- trifluoro-2-met¡lpropan-2-¡lo, vinilo, 2,2-difluorovinilo o ciclopropilo,

y

R9 representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se produce el acoplamiento de un ácido carboxílico de fórmula (II)

199

7a 7p o q

en la que R , R , R y R tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensación o mediante el paso intermedio del correspondiente cloruro del ácido carboxílico en presencia de una base con una amina de fórmula (III)

TO

en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4

y

T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,

para obtener una amida del ácido carboxílico de fórmula (IV)

en la que R1A, R1B, R2, R3, R4, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9 y T1 tienen los significados que se indicaron anteriormente,

y a continuación se separa el resto áster T1 mediante solvólisis básica o ácida o en caso de que T1 represente bencilo, también mediante hidrogenólisis con la obtención del ácido carboxílico de fórmula (I)

y dado el caso se separan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en la técnica en sus enantiómeros y/o diaestereómeros y/o se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases para obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de

enfermedades.

7. Uso de un compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, afecciones tromboembólicas, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto, como se definió en cualquierade las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y adecuados para uso farmacéutico.

9. Medicamento que contiene un compuesto, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo que se compone de nitratos orgánicos, donantes de NO, Inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanllato clclasa, agentes de acción antitrombótica, agentes anti-hipertensivos y agentes que alteran el metabolismo graso.

1. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9 para el tratamiento y/o la prevención de Insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos microcirculatorios, afecciones tromboembólicas, insuficiencia renal, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.