2-amino-4-fenil-dihidroquinolinas sustituidas, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento así como medicamento que las contiene.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde significan:

R1,

R2, R3 y R4,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CH3)2;

R5 y R6,

independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C o ciclopropil-CH2-,

o

R5 y R6

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que uno ó dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por NR12,

azufre, oxígeno, C(O) o SO2;

R12 hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R7 hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

R8 y R9,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, OH, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CH3O, CF3

o CH3SO2;

R10 y R11,

independientemente uno de otro, R13-(CmH2m)-Bn, en donde

m cero, 1, 2, 3 ó 4;

n cero o 1;

B -CO-, -CONR14- o -SO2-;

R14 hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R13 hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18 o fenilo que, independientemente uno de otro, porta 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi;

R15, R16, R17 y R18,

independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

o

R10 y R11

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por NR19, azufre, oxígeno C(O) o SO2;

R19 hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

así como sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

del ensayo: Determinación del efecto inhibidor de NHE

En este ensayo se determinó la recuperación del pH intracelular(pH¡) después de una acidificación que se inicia en el caso de NHE funcional, también bajo condiciones exentas de bicarbonato. Para ello, el pH¡ se determinó con el colorante de fluorescencia sensible al pH BCECF (Calbiochem, se empleó el precursor de BCECF-AM). Las células se cargaron primeramente con BCECF. La fluorescencia por BCECF se determinó en un "espectrómetro de fluorescencia Ratio" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., EE UU.) a longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm y se convirtió en el pH¡ mediante curvas de calibración. Las células se incubaron ya a la carga de BCECF en tampón NH4CI (pH 7,4) (tampón NH4CI: NaC1115 mM, NH4CI 20 mM, KCI 5 mM, CaC¡2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, 1 mg/ml de BSA; con NaOH 1 M se ajustó un pH de 7,4). La acidificación ¡ntracelularse indujo mediante la adición de 975 pl de un tampón exento de NH4CI (véase más bajo) a partes alícuotas de 25 pl de las células incubadas en tampón NH4CI La subsiguiente velocidad de la recuperación del pH se registró en el caso de NHE1 a los dos minutos, en el caso de NHE2 a los cinco minutos y en el caso de NHE3 a los tres minutos. Para el cálculo de la potencia inhibidora de las sustancias testadas, las células se examinaron primero en tampón en las que tuvo lugar una recuperación completa del pH o bien no tuvo lugar en absoluto recuperación alguna del pH. Para la recuperación completa del pH (100%), las células se incubaron en tampón con contenido en Na* (NaC1133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaC¡2 1,25 mM, MgCh 1,25 mM, Na2HP04 0,97 mM, NaH2PO4 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, con NaOH 1 M se ajustó un pH de 7,0). Para la determinación del valor 0%, las células se Incubaron en un tampón exento de Na* (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaC¡2 1,25 mM, MgCh 1,25 mM, K2HPO4 0,97 mM, KH2PO4 0.23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, con NaOH 1 M se ajustó un pH de 7,0). Las sustancias a ensayar se aplicaron en el tampón con contenido en Na*. La recuperación del pH ¡ntracelular a cada una de las concentraciones testadas de una sustancia se expresó en porcentaje de la recuperación máxima. A partir de los valores porcentuales de la recuperación del pH se calculó mediante el programa Sigma-Plot, el valor CI50 de la respectiva sustancia para los distintos subtipos de NHE.

El efecto Inhibidor (valores CI50) de diversos compuestos de ejemplo en el NHE3 se recoge en la siguiente Tabla:

1. Compuestos de la fórmula I

R10

en donde significan:

R1, R2, R3 y R4,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o NfCHsh;

R5 y R6,

independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1,2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo con 3,4,506 átomos C o ciclopropil-CFh-, o

R5y R6

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que uno ó dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por NR12, azufre, oxígeno, C(O) o SO2;

R12 hidrógeno, aiquiio con 1,2, 3 ó 4 átomos de C o cicioaiquiio con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R7 hidrógeno o aiquiio con 1,2, 3 ó 4 átomos de C;

R8 y R9,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, OH, alquilo con 1,2, 3 ó 4 átomos de C, CH3O, CF3 o CH3SO2!

R10y R11,

independientemente uno de otro, R13-(CmH2m)-Bn, en donde m cero, 1,2, 3 ó 4; n cero o 1;

B -CO-, -CONR14- o -SO2-;

R14 hidrógeno o alquilo con 1,2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R13 hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilp¡peraz¡n¡lo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18ofenilo que, independientemente uno de otro, porta 1 ó 2 sustituyeles elegidos del grupo de cloro, flúor, metilo y metoxi;

R15, R16, R17y R18,

independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1,2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o

R10y R11

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por NR19, azufre, oxígeno C(O) o SO2;

R19 hidrógeno, alquilo con 1,2, 3 ó 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; así como sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:

R1, R2, R3 y R4,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, alquilo con 1,2, 3 ó 4 átomos de C, NH2, NH-CH3 o N(CHs)2;

R5 y R6,

independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, con 3, 4, 5 ó 6 átomos C o ciclopropil-CFh-,

5 ó 6 átomos de C, CF3-CH2-, cicloalquilo

o

R5 y R6

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros,

R7 hidrógeno;

R8 y R9,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, OFi, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CFÍ30, CF3 o CH3SO2;

R10y R11,

independientemente uno de otro, R13-(CmH2m)-Br en donde m cero, 1, 2, 3 ó 4;

n cero o 1;

B -CO-,-CONRI4-0-SO2-;

R14 hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R13 hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1- plrrolldlnllo, 1-plperldlnllo, 1-(4-metllplperaz¡n¡lo), 1-morfolinilo, -COOR15, OR16, NR17R18ofenilo que, Independientemente uno de otro, porta 1 ó 2 sustltuyentes elegidos del grupo de cloro, flúor, metilo y metoxl;

R15, R16, R17yR18,

Independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

o

R10yR11

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19;

R19 hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; así como sus sales y trlfluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en donde significan:

R1,R2, R3yR4,

independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CF3, CFÍ3-S02, metilo, etilo, NH2, NH-CH3 o N(CHs)2;

R5 y R6,

Independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, CF3-CH2 o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos C;

R7 hidrógeno;

R8 y R9,

independientemente uno de otro, hidrógeno, Cl o metilo;

R10yR11,

independientemente uno de otro, R13-(CmF<2m)-Bn, en donde m cero, 1, 2, 3 ó 4; n cero o 1;

B -CO-, -CON R14- o -SO2-;

R14 hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4- metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18;

R15, R16, R17yR18,

independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

o

R10yR11

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno o NR19;

R19 hidrógeno o metilo;

así como sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significan: R1 y R3,

hidrógeno;

R2 y R4,

independientemente uno de otro, hidrógeno o Cl;

R5 y R6,

independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo;

R7 hidrógeno;

R8 y R9,

independientemente uno de otro, hidrógeno o Cl;

R10yR11,

independientemente uno de otro, R13-(CmH2m)-Br en donde m cero, 1, 2, 3 ó 4;

n cero o 1;

B -CONR14-;

R14 hidrógeno o metilo;

R13 hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4- metilpiperazinilo), -COOR15, OR16 o NR17R18;

R15, R16, R17y R18,

independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o

R10y R11

forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR19;

R19 hidrógeno o metilo;

así como sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

5. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, elegidos del grupo: 2-amino-4-(4-aminofenil)-6-cloro-3,4-dihidroquinolina,

4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-etilamino-3,4-dihidroquinolina,

4-(4-aminofenil)-6-cloro-2-dietilamino-3,4-dihidroquinolina

y

N-(2-dimetilaminoetil)-N'-4-[(6-cloro-3,4-dihidro-2-dietilaminoquinolin-4-il)fenil]urea, así como sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente compatibles.

6. Compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de alteraciones del Impulso respiratorio, de trastornos respiratorios, de trastornos respiratorios condicionados por el sueño, apneas del sueño, del ronquido, de enfermedades renales agudas y crónicas, de la insuficiencia renal aguda y de la Insuficiencia renal crónica, de alteraciones de la función intestinal, de la hipertensión arterial, de la hipertonía esencial, de enfermedades del sistema nervioso central, de enfermedades que resultan por una supra- susceptlbllldad del SNC, epilepsia y espasmos desencadenados centralmente o de estados de miedo, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de la apoplejía, enfermedades degenerativas del SNC, disminución del rendimiento de la memoria, demencia y enfermedad de Alzheimer y de lesiones agudas y crónicas y enfermedades de órganos periféricos o miembros que son provocadas por eventos de isquemia o por eventos de reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo de grasas, de trombosis, de trastornos de la función de la vesícula biliar, de ataque por ectoparásitos, de enfermedades como consecuencia de una disfunción endotelial, de enfermedades por protozoos, de malaria, de estados de choque o de la diabetes y lesiones tardías diabéticas o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, para la conservación y almacenamiento de trasplantes para medidas quirúrgicas, para el empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos y para conservar la salud y prolongar la vida.

8. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con otros medicamentos o principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de alteraciones del impulso respiratorio, de trastornos respiratorios, de trastornos respiratorios condicionados por el sueño, apneas del sueño, del ronquido, de enfermedades renales agudas y crónicas, de la insuficiencia renal aguda y de la insuficiencia renal crónica, de alteraciones de la función intestinal, de la hipertensión arterial, de la hipertonía esencial, de enfermedades del sistema nervioso central, de enfermedades que resultan por una supra-susceptibilidad del SNC, epilepsia y espasmos desencadenados centralmente o de estados de miedo, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de la apoplejía, de lesiones agudas y crónicas y enfermedades de órganos periféricos o miembros que son provocadas por eventos de isquemia o por eventos de reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo de grasas, de trombosis, de trastornos de la función de la vesícula biliar, de ataque por ectoparásitos,

de enfermedades como consecuencia de una disfunción endotelial, de enfermedades por protozoos, de malaria, de estados de choque o de la diabetes y lesiones tardías diabéticas o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primarla o secundaria, para la conservación y almacenamiento de trasplantes para medidas quirúrgicas, para el empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos y para conservar la salud y prolongar la vida.

9. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, solos o en combinación con otros medicamentos o principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de alteraciones del Impulso respiratorio y/o de trastornos respiratorios condicionados por el sueño tales como apneas del sueño.

10. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, solos o en combinación con otros medicamentos o principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del ronquido.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, solos o en combinación con otros medicamentos o principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades renales agudas o crónicas, de la insuficiencia renal aguda o de la Insuficiencia renal crónica.

12. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente compatibles según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, solos o en combinación con otros medicamentos o principios activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de alteraciones de la función intestinal.

13. Preparado farmacéutico para la aplicación humana, veterinaria o fltoprotectora que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente compatible del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5.

14. Preparado farmacéutico para la aplicación humana, veterinaria o fitoprotectora que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente compatible del mismo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con otros principios activos farmacológicos o medicamentos.