Usos de inhibidores de DPP IV.

Uso de un inhibidor de DPP IV para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de una complicación macrovascular en un paciente a quien se le diagnosticó una pre-diabetes o una diabetes de tipo 2 manifiesta,

en donde el inhibidor de DPP IV es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1- il)-xantina, o una sal terapéuticamente eficaz de la misma.

Usos de inhibidores de DPP IV

Se describe el uso de inhibidores de DPP IV seleccionados para el tratamiento de trastornos funcionales fisiolïgicos, asï como para la reducciïn del riesgo de la apariciïn de trastornos funcionales de este tipo en grupos de pacientes en riesgo. Adicionalmente, se describe el uso de los inhibidores de DPP IV mencionados en combinaciïn con otros principios activos, con lo cual pueden alcanzarse resultados de tratamiento mejorados. Estos usos se pueden aprovechar para la preparaciïn de medicamentos correspondientes.

La presente invenciïn se refiere al uso de un inhibidor de DPP IV para la preparaciïn de un medicamento para reducir el riesgo de una complicaciïn macrovascular en un paciente, a quien se le diagnosticï una pre-diabetes o una diabetes de tipo 2 manifiesta, en donde el inhibidor de DPP IV es 1-[ (4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1-il) -xantina, o una sal terapïuticamente eficaz de la misma.

La presente invenciïn se refiere, ademïs, a un inhibidor de DPP IV, o a una combinaciïn de principios activos de este inhibidor de DPP IV con otro principio activo, para uso para evitar o reducir complicaciones macrovasculares en pacientes de diabetes de tipo 2 o de pre-diabetes, en donde el inhibidor de DPP IV es 1-[ (4-metil-quinazolin-2il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1-il) -xantina, o una sal terapïuticamente eficaz de la misma.

Otros objetos de la presente invenciïn se pueden deducir de las presentes reivindicaciones.

La enzima DPP-IV, tambiïn conocida bajo la referencia CD26, es una proteasa de la serina, que en el caso de proteïnas con un radical prolina o alanina en el extremo N-terminal, favorece la separaciïn de dipïptidos. Inhibidores de DPP-IV afectan con ello al nivel en plasma de pïptidos bioactivos, incluido el pïptido GLP-1 y se consideran molïculas muy prometedoras para el tratamiento de diabetes mellitus.

A las enfermedades autoinmunes se les asocia el tipo 1 de diabetes mellitus, el cual se manifiesta, la mayorïa de las veces, en jïvenes menores de 30 aïos. En el caso de una disposiciïn genïtica correspondiente y bajo la influencia de diferentes factores se produce una insulitis con la subsiguiente destrucciïn de las cïlulas B, de manera que el pïncreas sïlo puede producir ya poco o nada de insulina.

Diabetes mellitus de tipo 2 no se considera como enfermedad autoinmune y se manifiesta en un valor de azïcar en sangre en ayunas que sobrepasa 125 mg de glucosa por dl de plasma, representando la determinaciïn de los valores de glucosa en la sangre un procedimiento estïndar en la analïtica mïdica rutinaria. Se presenta una sospecha de prediabetes cuando el valor de azïcar en sangre en ayunas se encuentra por encima del valor normal mïximo de 99 mg de glucosa por dl de plasma, pero no rebasa el valor lïmite de 125 mg de glucosa por dl de plasma, relevante para la diabetes. Se habla entonces tambiïn de glucosa en ayunas patalïgica (impaired fasting glucose) . Otro indicio de prediabetes es una tolerancia perturbada a la glucosa, es decir un valor de azïcar en sangre de 140-199 mg de glucosa por dl de plasma, 2 horas despuïs de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa en el marco de un ensayo de tolerancia oral a la glucosa.

Si se lleva a cabo un ensayo de tolerancia a la glucosa, entonces 2 horas despuïs de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa el valor de azïcar en sangre de un diabïtico se encuentra por encima de 199 mg de glucosa por dl de plasma. En un ensayo de tolerancia a la glucosa, se administran a la persona por investigar, despuïs de un ayuno de 10-12 horas, 75 g de glucosa por vïa oral y se calcula el valor de azïcar en sangre inmediatamente antes de la ingesta, asï como 1 ï 2 horas despuïs de la ingesta de la glucosa. En una persona sana, el valor de azïcar en sangre antes de la ingesta oscila entre 60 y 99 mg por dl de plasma, una hora despuïs de la ingesta, por debajo de los 200 mg por dl, y despuïs de 2 horas, por debajo de los 140 mg por dl. Si el valor despuïs de 2 horas se encuentra entre 140 y 199 mg, entonces se habla tambiïn de una tolerancia perturbada a la glucosa o, algunas veces, de una intolerancia a la glucosa.

En el control terapïutico de la diabetes mellitus, el valor HbA1c, el producto de una glicaciïn no enzimïtica de la cadena de hemoglobina B, tiene un significado sobresaliente. Dado que su formaciïn depende esencialmente del nivel de azïcar en sangre y del tiempo de vida de los eritrocitos, el HbA1c en el sentido de una "memoria de azïcar en sangre" refleja el nivel medio de azïcar en sangre de las ïltimas 4-12 semanas. Pacientes diabïticos, cuyo valor HbA1c estï permanentemente bien ajustado mediante una terapia intensivada de la diabetes (es decir, < 6, 5 % de la hemoglobina total de la muestra) , estïn claramente mejor protegidos frente a una microangiopatïa diabïtica. Mediante terapias de diabetes disponibles se puede alcanzar en el diabïtico una mejora media del valor HbA1c del orden de magnitud de 1, 0 – 1, 5 %. Esta reducciïn del valor HbA1C no es suficiente en todos los diabïticos como para llegar al intervalo objetivo deseado de < 6, 5 % y, preferiblemente, < 6 % HbA1c.

Un indicio particularmente fuerte de la presencia de la perturbaciïn compleja del metabolismo de una prediabetes es cuando se puede detectar una resistencia a la insulina. Asï, puede ser que una persona necesite 2-3 veces mïs cantidad de insulina formada de modo endïgeno que otra persona para mantener una glucosa-hemostasis. Como mïtodo mïs representativo para la determinaciïn de la resistencia a la insulina sirve el ensayo de clamp

euglucïmico-hiperinsulinïmico. La relaciïn insulina a glucosa se determina en el marco de una tïcnica de infusiïn combinada de insulina-glucosa. Se habla de una resistencia a la insulina cuando la absorciïn de glucosa estï por debajo del percentil 25 de la poblaciïn investigada en segundo plano (definiciïn de la OMS) . Algo menos complejo que el ensayo de clamp son los denominados modelos mïnimos, en los que, durante un ensayo intravenoso de tolerancia a la glucosa, se miden, a intervalos cronolïgicamente establecidos, concentraciones de insulina y glucosa en la sangre y, a partir de ello, se calcula la resistencia a la insulina. Otro mïtodo de determinaciïn es el modelo matemïtico HOMA. La resistencia a la insulina se calcula a travïs de la glucosa en plasma en ayunas y la concentraciïn de insulina en ayunas. En el marco de este mïtodo no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepïtica y perifïrica. Para una evaluaciïn de la resistencia a la insulina en la prïctica diaria, estos procedimientos son poco apropiados. En la vida diaria clïnica se toman, por lo general, otros parïmetros para valorar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, para ello se recurre, p. ej, a la concentraciïn de triglicïridos en plasma del paciente, ya que niveles incrementados en triglicïridos se correlacionan de manera significativa con la presencia de una resistencia a la insulina.

En la prïctica se parte del hecho, de forma algo simplificada, de que personas son resistentes a la insulina cuando presentan al menos 2 de las siguientes propiedades:

1) sobrepeso u obesidad 2) hipertensiïn 3) dislipidemia (contenido alterado de la sangre en lïpidos totales) 4) por lo menos un pariente de primer grado al que se hubo diagnosticado una tolerancia a la glucosa alterada o diabetes de tipo 2.

Sobrepeso significa en este caso que el ïndice de Masa Corporal (BMI - siglas en inglïs) oscila entre 25 y 30 kg/m2, representando el BMI el cociente del peso corporal en kg y del cuadrado del tamaïo del cuerpo en metros. En el caso de obesidad manifiesta, el BMI es 30 kg/m2 o mayor.

De la definiciïn anterior de la resistencia a la insulina se ve claramente que para su tratamiento se indican y son apropiados agentes hipotensores sanguïneos cuando en el paciente se comprueba, entre otros, la propiedad hipertensiïn.

Un indicio similar de la prediabetes es cuando se cumplen las condiciones para el sïndrome metabïlico, cuya caracterïstica principal es la resistencia a la insulina. Conforme a las directrices ATP IHINCEP (Executive Summar y of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) en el Journal of the American Medical Association 285:2486-2497, 2001) se habla de sïndrome metabïlico cuando un paciente presenta al menos 3 de las siguientes propiedades:

1) Obesidad abdominal, definida como medida de la talla >40 pulgadas ï 102 cm en el caso de hombres y >35

pulgadas ï 94 cm en el caso de mujeres 2) valores de triglicïridos >150 mg/dl 3) valores de colesterol HDL... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de DPP IV para la preparaciïn de un medicamento para reducir el riesgo de una complicaciïn macrovascular en un paciente a quien se le diagnosticï una pre-diabetes o una diabetes de tipo 2 manifiesta, en donde el inhibidor de DPP IV es 1-[ (4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1il) -xantina, o una sal terapïuticamente eficaz de la misma.

2. Uso segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado por que la complicaciïn macrovascular se elige del grupo infarto de miocardio, sïndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejïa hemorrïgica o isquïmica, enfermedad oclusiva arterial perifïrica, cardiomiopatïa, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca global, alteraciones del ritmo cardiaco y restenosis vascular.

3. Un inhibidor de DPP IV, o una combinaciïn de principios activos de este inhibidor de DPP IV con otro principio activo, para uso para evitar o reducir complicaciones macrovasculares en pacientes de diabetes de tipo 2 o de pre-diabetes, en donde el inhibidor de DPP IV es 1-[ (4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1il) -xantina, o una sal terapïuticamente eficaz de la misma.

4. El inhibidor de DPP IV 1-[ (4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1-il) -xantina,

o una sal terapïuticamente eficaz de la misma, o una combinaciïn de principios activos de la misma con otro principio activo para uso segïn la reivindicaciïn 3, en donde las complicaciones macrovasculares se eligen del grupo infarto de miocardio, sïndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejïa, enfermedad oclusiva arterial perifïrica, cardiomiopatïa, insuficiencia cardiaca, alteraciones del ritmo cardiaco y

restenosis vascular..

5. El inhibidor de DPP IV 1-