Uso de naringenina y de naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante beta1.

El uso de naringenina y de naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ß1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de fibrosis pulmonar.

Uso de naringenina y de naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante β1.

Campo técnico

La invención se refiere al uso de naringenina y de naringina, en particular a su uso como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la fibrosis pulmonar y de las metástasis de tumores pulmonares. 10

Antecedentes de la técnica

La fibrosis es la base patológica común de varias enfermedades crónicas, y una etapa intermedia importante en la esclerosis de tejidos y órganos, e incluso de la carcinogénesis. La fibrosis se refiere fundamentalmente a los 15 procesos patológicos en los que varios factores patógenos estimulan la citoclasia en tejidos y vísceras, y la matriz extracelular (ECM) aumenta anormalmente y se deposita en exceso en los tejidos. Se caracteriza por la proliferación y la precipitación de una gran cantidad de tejidos fibróticos, y un aumento de 4 ~ 7 veces en el contenido en colágeno [Won-I1 Jeong et al., Hepatology, 44 (6) : 1441 - 1451, (2006) ]. Durante la fibrosis de tejidos y órganos, los fibroblastos son las bases de varias presentaciones de fibrosis locales. Los fibroblastos activados tienen una 20 capacidad muy fuerte para producir y recombinar colágeno. Algunas citocinas del tejido dañado y de aparición en la inflamación, tales como la molécula de adhesión celular 1, el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento de tejido conectivo etc., modulan la activación de los fibroblastos [Jurgen J. W. et al., Annals of Surger y , 242 (6) : 880 - 887, (2005) ]. Muchos estudios han demostrado que el TGF-β representaba un papel crítico en los procesos de fibrosis, especialmente en un proceso de fibrosis patológica. El TGF-β no solo activa directamente la 25 transformación de los fibroblastos estáticos en miofibroblastos, sino que también induce la producción de PDGF y la expresión de los receptores de los mismos en los fibroblastos, lo que indirectamente estimula la proliferación y la activación de los fibroblastos, promueve la síntesis de matriz extracelular tal como colágeno, fibronectina y proteoglucano etc. por parte de los fibroblastos y aumenta la síntesis de ECM [Victorino R. Briones et al., Biochem Biophys Res Commun, 345 (2) : 595 - 601, (2006) ]. Además, el TGF-β da como resultado un fallo en la degradación 30 normal de la ECM al regular por disminución la expresión de la MMP, y también suprime la degradación y acelera la acumulación de ECM al regular por aumento la expresión de PAI y de TIMP, dando lugar así finalmente a la aparición de una fibrosis. Por lo tanto, la inhibición del TGF-β puede prevenir y tratar las enfermedades fibróticas [Christelle Guyot et al., The International Journal of Biochemistr y & Cell Biology 38: 135 - 151, (2006) ].

El TGF-β no solo es un regulador clave de la formación de fibrosis, sino también un moderador muy fuerte del crecimiento, la diferenciación y la migración de las células. También representa un importante papel en la aparición, el desarrollo y la metástasis de tumores. Algunos estudios clínicos han demostrado que la sobreexpresión del TGF-β1 estaba asociada al menos con la patogenia de tumores tales como el cáncer de mama humano, el cáncer rectal, el cáncer de esófago, el cáncer de estómago, el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas, 40 particularmente la sobreexpresión del TGF-β1 estaba relacionada con el desarrollo y la metástasis de tumores, la neovascularización y el mal pronóstico [Brian Bierie et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 17: 29 - 40, (2006) ]. El TGF-β tiene una acción hasta cierto punto inhibidora del crecimiento tumoral al comienzo de la carcinogénesis, pero posteriormente cambia hacia la promoción del desarrollo del tumor, que se muestra en 3 aspectos: 1) haciendo que las células pierdan el control sobre la inhibición del crecimiento; 2) permitiendo que las células tumorales consigan 45 una metástasis; 3) permitiendo que las células tumorales escapen a la inmunovigilancia. El principal mecanismo para permitir que las células tumorales escapen de la inmunovigilancia es que el TGF-β1 inhibe la producción de interferón-ï?§ (IFN-ï?§) de diferentes maneras durante las fases de inicio y de memoria de los linfocitos T CD4+. Por lo tanto, la supresión del TGF-β también puede prevenir y tratar enfermedades tumorales [Brian Bierie et al., Nature Reviews / Cancer, 6: 506 - 520, (2006) ]. 50

Durante los últimos pocos años, la aparición del concepto de fibroblastos relacionados con el cáncer nos condujo a apreciar la correlación entre las afecciones fibróticas y la carcinogénesis [Akira Orimo et al., Cell Cicle, 5 (15) : 1597 - 1601, (2006) ]. Mediante una investigación, los presentes inventores averiguaron que la fibrosis proporcionaba un microentorno adecuado para el desarrollo de tumores, y que la ruta de señalización del TGF-β juega un importante 55 papel en ese proceso.

Actualmente, las terapias dirigidas a la ruta de señalización del TGF-β incluyen inmunocomponentes alterados, inhibidores de moléculas pequeñas, proteínas solubles e inhibidores complejos antisentido. Sin embargo, todavía no hay comercializado un medicamento interferente de la ruta de señalización del TGF-β, y no hay ningún medicamento 60 ideal para el tratamiento clínico de la fibrosis, excepto el clásico IFN-ï?§ recombinante [Eiji Suzuki et al., Cancer Res, 67 (5) : 2351 - 2359 (2007) ].

Los flavanoides son ingredientes eficaces que existen habitualmente en la medicina tradicional china. Tienen varias funciones farmacológicas, tales como antibacterianas, antiinflamatorias, limpiadoras de radicales libres y 65 antitumorales, etc. [Mouming Zhao et al., International Immunopharmacology, 7: 162 - 166 (2007) ].

La naringina, también denominada aurantiina, tiene la fórmula C27H32O14, un peso molecular de 580, 53, existe principalmente en el pericarpo y la pulpa de las Rutáceas, tales como el pomelo, la mandarina y la naranja, y también es el principal ingrediente eficaz de la medicina herbaria china tal como el rizoma de Dr y naria fortunei, Fructus Aurantii Immaturus, Fructus Aurantii seu ponciri, Exocarpium Citri Rubrum. Se ha notificado que una inyección subcutánea de 100 mg/kg de naringina da como resultado una evidente función antiinflamatoria, y que 200 5 mg/l de naringina suprimen fuertemente los virus de la estomatitis vesicular en ratas. La naringina también puede disminuir la viscosidad de la sangre, reducir la formación de trombos, tiene efectos analgésicos y sedantes, así como una importante función en el aumento de la secreción biliar en animales de experimentación. La naringina también tiene muchas características tales como desensibilizante, anti-sensitibilidad, promueve la circulación sanguínea, alivia los espasmos musculares, mejora la microcirculación tópica y el suministro de nutrientes, dando así como 10 resultado algunos efectos curativos únicos, tales como la promoción de la evacuación de medicinas, la eliminación de las lesiones causadas por la estreptomicina en el octavo par craneal, y el alivio de los efectos secundarios perjudiciales de la estreptomicina [Bok, S. H et al., Nutr. Res. 20, 1007 - 1015 (2000) ].

La naringenina, el aglicón de la naringina, es la fracción estructural farmacológicamente funcional de la naringina. La 15 naringenina tiene la fórmula C15H12O5, un peso molecular de 272, 25, y también tiene funciones tales como antibacteriana, antiinflamatoria, antiespasmódica y efecto colagogo, etc. [Chul-Ho Lee et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 284, 681 - 688 (2001) ]. Las estructuras de la naringenina y de la naringina son como sigue:

Naringina Naringenina

El documento WO 01/51043 desvela el uso de naringenina, sola o junto con otros agentes naturales, en el 25 tratamiento y la prevención del cáncer, tal como el cáncer de pulmón y el cáncer de hígado, mediante la destrucción de las células cancerosas.

Divulgación de la invención

Los presentes inventores averiguaron en primer lugar que los compuestos de moléculas pequeñas flavonoides naturales, es decir la naringenina y la naringina, existen habitualmente en los limones, los pomelos y las naranjas, etc., podrían inhibir la ruta de señalización del TGF-β, aumentando así el nivel sérico del IFN-ï?§. Los experimentos tanto in vivo como in vitro demostraron que la naringenina y la naringina poseían funciones terapéuticas y profilácticas en la fibrosis y en los tumores. La potencial aplicación clínica de la naringenina y de la naringina se 35 investigó... [Seguir leyendo]

1. El uso de naringenina y de naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante β1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de fibrosis pulmonar.

2. El uso de naringenina y de naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante β1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de metástasis de tumores pulmonares.

3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el medicamento se va a administrar por vía oral, 10 mediante inyección subcutánea o mediante inyección intravenosa.

4. Naringenina y naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor crecimiento transformante β1 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de fibrosis pulmonar.

5. Naringenina y naringina como inhibidores de la ruta de señalización del factor crecimiento transformante β1 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de tumores metastásicos pulmonares.