Uso de estabilizadores de dopamina.

Uso de S-(-)-3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

para la fabricación de un medicamento o una composición farmacéutica para tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapas iniciales o para tratamiento de la fatiga mental asociada con edad avanzada,

derrame cerebral, condición posencefálicas o postraumáticas, en donde S-(-)-3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina puede administrarse en una dosis diaria oral, subcutánea o intramuscular de 1-20 mg o en una dosis diaria intravenosa de 0,1-2 mg.

Uso de estabilizadores de dopamina Antecedentes Los estabilizadores de dopamina son una clase de compuestos que tienen la capacidad para invertir tanto la hipocomo la hiperdopaminergia in vivo. Esta clase puede ilustrarse con las fenilpiperidinas (-) -OSU6162 y ACR16.

El compuesto (-) -OSU6162 (S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina) pertenece a un grupo de fenilpiperidinas desarrolladas en el Departamento de Farmacología, Universidad de Gothenburg, Suecia, en colaboración con The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos (Sonesson et al. 1994) . Cuando se caracterizó en modelos animales in vivo, este grupo de agentes exhibía un perfil similar al agonista parcial de los receptores D2/D3 de dopamina (-) -PPP- (S- (-) -3-[3-hidroxifenil]-1-propilpiperidinina) . Esto era especialmente cierto en lo que respecta al comportamiento, en el sentido de que no sólo pudieron demostrarse acciones inhibidoras sino también débilmente 15 estimulantes, dependiendo del nivel de actividad basal. Claramente, la tendencia a la inmovilidad ("catalepsia") incluso después de dosis altas es débil (Natesan et al. 2006) , y no se presentaban efectos secundarios extrapiramidales en estudios clínicos que demostraran una acción antipsicótica (Gefvert et al 2000, L. Lindström, datos no publicados, Carlsson y Carlsson 2006) . Estos aspectos, dichos agentes son similares a (-) -3-PPP. Además, exhiben una afinidad aunque moderada para los receptores D2 de dopamina, cuando se estudiaron in vitro, y su fijación a estos receptores está claramente documentada en experimentos con animales ex vivo. Sin embargo, (-) -OSU6162 y sus congéneres no exhibían signo alguno de actividad intrínseca sobre los receptores de dopamina en modelos in-vivo o ex vivo (Sonesson et al, 1994) . Estos compuestos, al igual que (-) -3-PPP, son fenilpiperidinas, pero difieren de este agente por tener sustituyentes sustractores de electrones en la posición 3 del anillo fenilo en lugar del grupo OH de (-) -3-PPP. Se ha supuesto que el grupo OH es importante para las propiedades agonistas parciales y cuasi-totales del receptor D2/D3 de dopamina (-) -3-PPP y (+) -3-PPP, respectivamente.

En ausencia de agonismo parcial, el perfil de comportamiento algo similar de (-) -OSU6162 y sus congéneres a (-) -3-PPP requiere una explicación. Hasta ahora, los intentos para aclarar esta cuestión se han basado en la suposición de heterogeneidad de los receptores D2 de dopamina (véase Carlsson et al 2004, Carlsson y Carlsson 2006) .

La sustancia (-) -OSU6162, o S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina, ha sido utilizada hasta ahora en dosis clínicas de al menos 25 mg por día, y a menudo mayores. Una desventaja importante es que se ha encontrado que dichas dosis altas pueden estar asociadas a valores QTc más altos que los normales, arritmia cardiaca, o anormalidades de la frecuencia cardiaca, tales como torsadas de puntas.

Sumario de la Invención La presente invención está basada en el descubrimiento de los efectos estimulantes e inhibidores del "estabilizador" de dopamina (-) -OSU6162 sobre la función del receptor D2 de dopamina in vitro. La presente invención se define en las características de la invención al final de la descripción y en las reivindicaciones anexas.

Descripción Breve de los Dibujos Figura 1. Incorporación de GTPgammaS35 en membranas CHO-hD21 en presencia de diversas concentraciones de 45 dopamina y (-) -OSU6162. Resumen del experimento completo. Para estadísticas, véase las leyendas a las Figuras 2 y 3.

Figura 2. Incorporación de GTPgammaS35 en membranas CHO-hD21 después de exposición a diversas concentraciones de (-) -OSU6162 en ausencia de dopamina.

Los datos son valores medios y SD, expresados como cpm (valores cero N = 6, otros grupos N = 3) . ANOVA muestra diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (F (4, 12) = 4, 76, P = 0, 0156) . Los valores cero difieren de 100 (P = 0, 0361) , 1, 000 (P = 0, 0067) , y 10.000 nM (P = 0, 0032) concentraciones de (-) -OSU6162. Las diferencias entre otros grupos no son significativas.

Figura 3. Incorporación de GTPgammaS35 en membranas CHO-hD21 en presencia de dos concentraciones de dopamina (10 nM, Fig. 3a, y 100 nM, Fig. 3b) y diversas concentraciones de (-) -OSU6162.

Los datos son valores y SD de muestras triplicadas. Los mismos se obtuvieron después de sustracción de valores en blanco, registrados en ausencia de dopamina y (-) -OSU6162. Los valores en blanco eran 8, 291 ± 281 cpm (valores medios ± SD, n = 6) .

Para cualquier concentración de dopamina (10 nM, en Fig. 3a; 100 nM, en Fig. 3b) ANOVA exhibía diferencias significativas entre los grupos de tratamiento, F (4, 10) = 4, 36 y 16, 05, respectivamente. En la concentración de 65 dopamina 10 nM, la serie 10 nM (-) -OSU6162 difería de cero (P = 0, 0246) y 10 nM (-) -OSU6162 difería de 1000 nM

(p = 0, 0176) y 10.000 nM (p = 0, 0033) (Fig. 3a) . En la concentración de dopamina 100 nM, la serie 100 nM (-) -OSU6162 producía valores significativamente mayores que la totalidad de los otros cuatro grupos de tratamiento (P = < 0, 003 en cada caso) (Fig. 3b) , confirmando una curva bifásica concentración-respuesta.

Figura 4. Efectos de (a) OSU6162 (intraperitoneal, N=5; s.c. N=5) , (b) ACR16 (intraperitoneal, N=5) , (c) haloperidol (intraperitoneal, N=5-21; s.c., N=4) , (d) amisulprida (intraperitoneal, N=4-9) , (e) aripiprazol (intraperitoneal, N=4-5) y

(f) (-) -3-PPP (s.c., N=5-6) sobre la actividad motora de ratas activas. La actividad se midió como velocidad en el escenario de seguimiento por vídeo. Los fármacos se administraron 30 minutos antes del periodo de seguimiento de 30 minutos. Se realizaron comparaciones estadísticas frente al control con modelo lineal general univariante, seguido por el test post hoc de Dunnet. *p < 0, 05; **p < 0, 01; ***p < 0, 001 (inyecciones intraperitoneales) . ### p < 0, 001 (inyecciones subcutáneas) .

Figura 5. Efectos de los fármacos de test sobre la actividad motora de ratas habituadas en jaulas de actividad durante t = 0-30 minutos y t = 30-60 minutos después de inyección subcutánea. La actividad se midió como roturas de haz acumuladas sin repetición. Se dejó que las ratas se habituaran durante 65 minutos y se inyectaron luego con los fármacos de test. Esto fue seguido por 60 minutos de registro. Se establecieron efectos estadísticamente significativos con el análisis de la varianza Kruskal-Wallis de una vía por rangos, y se realizaron comparaciones frente al control como ha sido descrito por Siegel y Castellan (1988) . *p < 0, 05; ** p<0, 01; *** p<0, 001 (t=0-30 min) , # p<0, 05, ## p<0, 01, ### p<0, 001 (t=30-60 min) .

Figura 6. Efectos de dosis bajas de apomorfina (subcutánea) sobre la actividad motora de ratas activas en los intervalos de dosificación (a) 0, 04-0, 16 Îmol/kg (N = 5) y (b) 0, 16-0, 64 Îmol/kg (N = 5) . La actividad motora se midió como velocidad en el escenario de seguimiento por vídeo. Se administró apomorfina 5 minutos antes del registro y se estudiaron las ratas durante 30 minutos. Se hicieron comparaciones estadísticas frente al control con el modelo general lineal univariante, seguido por el test post hoc de Dunnet. **p < 0, 01; ***p < 0, 001.

Figura 7. Efectos de (a) OSU6162 (intraperitoneal, N=5-15) , (b) ACR16 (intraperitoneal, N=10) , (c) ACR16 (intraperitoneal, N=5) , (d) haloperidol (intraperitoneal, N=5-15) y (e) amisulprida (intraperitoneal, N=5 sobre la hipomotilidad inducida por apomorfina en las ratas. Se administró apomorfina subcutánea 5 minutos antes del registro a la dosis de 0, 16 Îmol/kg (a-b, d-e) o 0, 08 Îmol/kg (c) . Se administraron los fármacos de test 30 minutos antes del registro. La actividad motora se midió durante 30 minutos como velocidad en el escenario de seguimiento por vídeo. Se hicieron comparaciones estadísticas frente al grupo de apomorfina con el modelo lineal general univariante, seguido por el test post hoc de Dunnet. *p < 0, 05, **p < 0, 01; ***p < 0, 001.

Figura 8. Efecto de OSU6162 en un modelo de Parkinsonismo en el ratón. Los animales se pretrataron con reserpina (10 mg/kg intraperitoneal) y alfa-metil-para-tirosina (500 mg/kg intraperitoneal) 18 y 4 horas antes del experimento, respectivamente, y se trataron luego con diversas dosis intraperitoneales de OSU6162, expresadas en Îmol/kg, o solución salina ("ctr") . Inmediatamente después de la inyección, los animales se colocaron en jaulas individuales y se grabaron en vídeo desde arriba durante 60 minutos. Se muestran las distancias recorridas, los valores medios y S.E.M. N = 5-6 por grupo de tratamiento. Estadísticas: *P < 0, 05, **p < 0, 01, comparadas con los controles.

1. Uso de S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento o una composición farmacéutica para tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapas iniciales o para tratamiento de la fatiga mental asociada con edad avanzada, derrame cerebral, condición posencefálicas o postraumáticas, en donde S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina puede administrarse en una dosis diaria oral, subcutánea o intramuscular de 1-20 mg o en una dosis diaria intravenosa de 0, 1-2 mg.

2. Uso conforme a la reivindicación 1, en donde dicho medicamento o composición farmacéutica es para tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapas iniciales.

3. Uso conforme a la reivindicación 1, en donde dicho medicamento o composición farmacéutica es para tratamiento de la fatiga mental asociada con edad avanzada, derrame cerebral, o condiciones posencefálicas o postraumáticas.

4. Uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la dosis diaria oral, subcutánea o 20 intramuscular es 2, 5 a 15 mg.

5. Uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la dosis diaria se administra como una sola dosis al día.

6. Uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la dosis diaria se administra en dos dosis iguales.

7. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapas iniciales o en el tratamiento de la fatiga mental asociada con edad avanzada, derrame cerebral, condiciones posencefálicas o postraumáticas, en donde la S- (-) -3-[3metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina debe administrarse en una dosis diaria oral, subcutánea o intramuscular de 1-20 mg o en una dosis diaria intravenosa de 0, 1-2 mg.

8. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso 35 conforme a la reivindicación 7 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en etapas iniciales.

9. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso conforme a la reivindicación 7 para el tratamiento de la fatiga mental asociada con edad avanzada, derrame cerebral, condiciones posencefálicas o postraumáticas.

10. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la dosis diaria oral, subcutánea o intramuscular es 2, 5 a 15 mg.

11. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en donde la dosis diaria se administra como una sola dosis al día.

12. S- (-) -3-[3-metilsulfonilfenil]-1-propilpiperidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso 50 conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en donde la dosis diaria se administra en dos dosis iguales.