Una forma amorfa y una forma cristalina de hemitartrato de genz 112638 como inhibidor de glucosilceramida sintasa.

Una composición farmacéutica que comprende la sal de hemitartrato de un compuesto representado mediante la siguiente fórmula estructural:

**Fórmula**

y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Una forma amorfa y una forma cristalina de hemitartrato de genz 112638 como inhibidor de glucosilceramida sintasa Antecedentes

Los glucoesfingolípidos (GSLs) son una clase de compuestos de origen natural que tienen una multitud de funciones biológicas, incluyendo la capacidad para promover el crecimiento celular, la diferenciación celular, la adhesión entre células o entre células y proteínas de la matriz, la unión de microorganismos y virus a las células, y la metástasis de células tumorales. Los GSLs derivan de glucosilceramida (GlcCer), que se produce a partir de ceramida y UDP- glucosa mediante la enzima UDP-glucosa: A/-acil-esfingosina glucosiltransferasa (GlcCer sintasa). La estructura de la ceramida se muestra a continuación:

Ceramida

La acumulación de GSLs se ha relacionado con un número de enfermedades, incluyendo enfermedades de Tay- Sachs, de Gaucher, y de Fabry (véase, por ejemplo, la patente U.S. n° 6.51.598). Los GSLs también se han relacionado con ciertos cánceres. Por ejemplo, se ha encontrado que ciertos GSLs se producen solamente en tumores o en concentraciones anormalmente elevadas en tumores; ejercen acciones estimulantes o Inhibidoras notables sobre el crecimiento tumoral cuando se añaden a células tumorales en medios de cultivo; e inhiben el sistema de inmunodefensa normal del cuerpo cuando son desprendidos por tumores en el fluido extracelular circundante. La composición de GSLs tumorales cambia a medida que los tumores se hacen cada vez más malignos y los anticuerpos contra ciertos GSLs inhiben el crecimiento de los tumores.

Los compuestos que inhiben GlcCer sintasa pueden reducir las concentraciones de GSL, y se ha dado a conocer que son útiles para tratar un sujeto con una de las enfermedades mencionadas anteriormente. En las patentes U.S. n°s 6.51.598, 5.952.37, 5.945.442, 5.916.911 y 6.3.995 se describe un número de inhibidores potentes de GlcCer, denominados aquí como compuestos similares a aminoceramidas. El compuesto de Fórmula (I), mostrado más abajo, es un inhibidor de GlcCer sintasa actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher:

McEachern et al., Molecular Genetics and Metabolism, 91 (27), 259, se publicó el 16 de mayo de 27 y se titula Un inhibidor específico y potente de glucerilceramida sintasa para la terapia de inhibición de sustrato de la enfermedad de Gaucher. El documento WO 26/5343, publicado el 18 de mayo de 26, se titula Métodos para tratar diabetes mellitus.

Existe la necesidad de formas salinas de este candidato farmacéutico que sean cristalinas y tengan de otro modo propiedades físicas que sean susceptibles a la fabricación a gran escala. También existe la necesidad de formulaciones farmacéuticas en las que este candidato farmacéutico sea estable y se suministre eficazmente al paciente, así como métodos de tratamiento mejorados que utilicen este compuesto.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que la sal de hemitartrato del compuesto de Fórmula (I) (en lo sucesivo Hemitartrato de Fórmula

(I)) se puede cristalizaren condiciones bien definidas para proporcionar ciertas formas salinas no higroscópicas. El Hemitartrato de Fórmula (I) tiene varias propiedades ventajosas cuando se compara con otras sales de Fórmula (I). Como se describe adicionalmente en el Ejemplo 1, muchas sales de la Fórmula (I), Incluyendo citrato, malato, fumárlco, metllsulfónlco, y acético, no se podrían obtener en forma sólida. Aunque la sal de hldrocloruro y de tartrato 1:1 de Fórmula (1) se obtuvieron en forma sólida, ninguna de las dos fue cristalina, y ambas fueron demasiado higroscópicas para la formulación. El Hemitartrato de Fórmula (I) es más fácil de formular y sintetizar que la base libre y que las otras sales. El Hemitartrato de Fórmula (I) es también cristalino, no higroscópico, soluble en agua, y fluye mejor que la base libre correspondiente (en lo sucesivo Base Ubre de la Fórmula (I)) y otras sales. De este modo, estas propiedades favorables hacen al Hemitartrato de Fórmula (I) susceptible para la fabricación a gran escala como candidato farmacéutico.

También se ha encontrado que los gránulos para la formulación en cápsulas del Hemitartrato de Fórmula (I) se pueden preparar usando relaciones definidas de una carga ¡nsoluble en agua, una carga soluble en agua y Hemitartrato de Fórmula (I). Basándose en este descubrimiento, se describen formulaciones farmacéuticas estables de Hemitartrato de Fórmula (I).

También se ha encontrado que el compuesto de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo Hemitartrato de Fórmula (I)) son metabollzados por el hígado, principalmente por las enzimas de cltocromo P45. Basándose en este descubrimiento, se describen métodos de tratamiento con el compuesto de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo Hemitartrato de Fórmula (I)) que reducen el potencial de interacciones fármaco-fármaco.

También se ha encontrado que los ratones con Gaucher a los que se les administra glucocerebrosidasa recombinante y después Hemitartrato de Fórmula (I) mostraron niveles más bajos de GL1 en órganos viscerales, y redujeron el número de células de Gaucher en el hígado en comparación con el tratamiento con glucocerebrosidasa sola o con Hemitartrato de Fórmula (I) solo. Basándose en este descubrimiento, también se describen terapias de combinación con el compuesto de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo Hemitartrato de Fórmula (I)).

Una realización de la presente solicitud es la sal de hemitartrato del compuesto representado por la Fórmula (I), en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa. Como se señala anteriormente, la sal de hemitartrato del compuesto representado por la Fórmula (I) se denomina aquí Hemitartrato de Fórmula (I). El compuesto representado por la Fórmula (I) se denomina aquí Base Ubre de la Fórmula (I).

Otra realización de la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y Hemitartrato de Fórmula (I).

Otra realización proporciona la sal de hemitartrato del compuesto representado por la fórmula I, en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa, para uso en un método para inhibir glucosllceramlda slntasa o reducir las concentraciones de glucoesfingolípidos en un sujeto que lo necesite.

También se describe aquí el uso del Hemitartrato de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para inhibir glucosllceramlda slntasa o reducir las concentraciones de glucoesfingolípidos en un sujeto que lo necesite.

También se describe aquí el uso de Hemitartrato de Fórmula (I) para Inhibir glucosilceramida sintasa o reducir las concentraciones de glucoesfingolípidos en un sujeto que lo necesite.

Otra realización es la sal de hemitartrato del compuesto representado por la fórmula I, en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa, para uso en un método para tratar un sujeto con enfermedad de Gaucher. También descrito aquí, el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un primer agente terapéutico en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico. El primer agente terapéutico está representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y el segundo agente terapéutico es eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.

Otra realización es la sal de hemitartrato del compuesto representado por la fórmula I, en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa, para uso en un método para tratar un sujeto con enfermedad de Fabry. También descrito aquí, el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un primer agente terapéutico en combinación con una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico. El primer agente terapéutico está representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y el segundo agente terapéutico es eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende: la sal de hemitartrato de un compuesto representado por la Fórmula (I) en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa, al menos una carga soluble en agua; al menos una carga ¡nsoluble en agua; al menos un aglutinante; y al menos un lubricante.

También se describe aquí un método para tratar un sujeto con enfermedad de Fabry, que comprende las etapas de:

a) administrar al sujeto una cantidad eficaz... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende la sal de hemitartrato de un compuesto representado mediante la siguiente fórmula estructural:

y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos 7% en peso de la sal es cristalina, o en la que la sal es una sal amorfa.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que al menos 7% en peso de la sal está en una forma cristalina individual.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos 99% en peso de la sal es cristalina.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos 99% en peso de la sal está en una forma cristalina individual.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la sal de hemitartrato se selecciona de D-hemitartrato, L-hemitartrato, ácido hemimesotartárico o D,L-hemitartrato racémico.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la sal de hemitartrato es L- hemitartrato.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o reivindicación 5, en la que al menos 7% en peso de la sal está en la forma cristalina individual Forma A.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o reivindicación 5, en la que la forma cristalina individual se caracteriza por:

(a) al menos un pico principal de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,°, 15,9°, y 21,7°;

(b) al menos dos picos principales de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,o, 15,9°, y 21,7o;

(c) al menos tres picos principales de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,o, 15,9°, y 21,7o;

(d) al menos cuatro picos principales de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,°, 15,9°, y 21,7o;

(e) picos principales de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,°, 15,9°, y 21,7°.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o reivindicación 5, en la que la forma cristalina individual se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvo a ángulos 2 de 5,1°, 6,6°, 1,7°, 11,°, 13,3°, 15,1°, 15,9°, 16,5°, 17,6°, 18,6°, 18,7°, 19,°, 2,2°, 21,7o y 23,5°.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o reivindicación 5, en la que la forma cristalina individual se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo de la FIG. 1.

12. Una composición farmacéutica que comprende:

una sal de hemitartrato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11:

al menos una carga soluble en agua; al menos una carga insoluble en agua; al menos un aglutinante; y al menos un lubricante.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que:

(a) la carga soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en lactosa anhidra, lactosa monohidratada, manitol, cloruro de sodio, azúcar en polvo, sorbitol, sacarosa, inositol, y almidón pregelatinizado;

(b) las carga insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, fosfato de calcio, y almidón;

(c) el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolividona, gelatina, gomas naturales, pasta de almidón, sacarosa, jarabe de maíz, polietilenglicoles y alginato de sodio; o

(d) el lubricante se selecciona del grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, estearato de calcio, y behenato de glicerilo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que:

la carga soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en lactosa anhidra, lactosa monohidratada, manitol, cloruro de sodio, azúcar en polvo, sorbitol, sacarosa, inositol y almidón pregelatinizado;

la carga insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, fosfato de calcio y almidón;

el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolividona, gelatina, gomas naturales, pasta de almidón, sacarosa, jarabe de maíz, polietilenglicoles, y alginato de sodio; y

el lubricante se selecciona del grupo que consiste en aceite vegetal hidrogenado, estearato de calcio, y behenato de glicerilo.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que la composición comprende:

(a) 26% en peso a 5% en peso de la carga soluble en agua, sobre una base de sólidos secos;

(b) 8% en peso a 32% en peso, 8% en peso a 24% en peso, 12% en peso a 2% en peso de carga insoluble en agua sobre una base de sólidos secos;

(c) 2% en peso a 6% en peso de aglutinante, sobre una base de sólidos secos; o

(d) de ,1% en peso a 2% en peso de un lubricante, sobre una base de sólidos secos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que la composición comprende 14% en peso a 18% en peso de la carga insoluble en agua, sobre una base de sólidos secos.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que la composición comprende:

35% en peso a 4% en peso de la sal de hemitartrato;

26% en peso a 5% en peso de la carga soluble en agua;

8% en peso a 32% en peso de la carga insoluble en agua;

2% en peso a 6% en peso de aglutinante; y ,1% en peso a 2% en peso de lubricante, todo ello sobre una base de sólidos secos.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que:

la carga soluble en agua es lactosa monohidratada; la carga insoluble en agua es celulosa microcristalina;

el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa; y el lubricante es behenato de glicerilo.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que la composición comprende:

35% en peso a 4% en peso de la sal de hemitartrato;

26% en peso a 5% en peso de lactosa monohidratada;

8% en peso a 32% en peso de celulosa microcristalina;

2% en peso a 6% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; y ,1% en peso a 2% en peso de behenato de glicerilo, todo ello sobre una base de sólidos secos.

2. Una sal de hemitartrato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11.

21. Una sal de hemitartrato según la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.

22. Una sal de hemitartrato según la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

23. Una sal de hemitartrato según la reivindicación 2, para uso en la inhibición de glucosilceramida sintasa o en la reducción de concentraciones de glucoesfingolípidos en un sujeto que lo necesite.

24. La sal de hemitartrato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en la que la sal es para

administración a una dosis dos veces al día de 25 miligramos a 2 miligramos.

25. La sal de hemitartrato para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en la que la sal es para administración a una dosis de dos veces al día de 5 miligramos.