Un suplemento intraarticular para uso en el tratamiento de enfermedades y lesiones articulares.

Un método para producir un hidrogel para suplemento intraarticular que comprende las etapas de:

- proporcionar una solución de alginato,

- proporcionar una solución de quitosano que tiene un Pm inferior a 60 kDa,

- mezclar la solución de alginato y la solución de quitosano, en donde la solución mezclada comprende entre el 0,5 y el 0,7 % (p/v) de quitosano y entre el 1 y el 1,4 % de alginato,

- introducir gotitas de la solución mezclada en una solución con iones Ca2+ o Sr2+

- aislar las perlas gelificadas de la solución con cationes.

Un suplemento intraarticular para uso en el tratamiento de enfermedades y lesiones articulares

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de producción de perlas esféricas de hidrogel que comprenden una mezcla de quitosano y alginato.

La presente invención se refiere también a un suplemento para el tratamiento de trastornos de las articulaciones, particularmente la artrosis.

Antecedentes de la invención La artrosis es un trastorno degenerativo progresivo que va acompañado de dolor y que se caracteriza por un deterioro del cartílago de las articulaciones, un deterioro del líquido sinovial de las articulaciones y la consiguiente osteosclerosis.

La artrosis aumenta con la edad, con una probabilidad superior al 60 % en aquellas personas de 60 años o mayores.

Hoy en día, para remediar el dolor mecánico acompañado de artrosis, la terapia actual generalmente es o bien terapéutica con la administración de analgésicos o agentes anti-inflamatorios o una terapia quirúrgica con reemplazo parcial o total de la articulación. Un enfoque alternativo es la viscosuplementación, que es una inyección en la articulación de un lubricante viscoso biocompatible (por ej., ácido hialurónico) que reduce la fricción y el dolor.

La viscosuplementación se utiliza para suplementar el líquido sinovial que lubrica y protege las articulaciones. De hecho, en un paciente con artrosis, el líquido sinovial se modifica con una disminución de la concentración y peso molecular (Pm) de hialuronano (o sal del ácido hialurónico HA) .

Las inyecciones intraarticulares que comprenden preparaciones de AH de alto peso molecular están actualmente disponibles y se utilizan para el tratamiento de la rodilla, cadera, articulación carpometacarpiana del pulgar o el tobillo. Estas preparaciones requieren una inyección (Durolane TM, Q-Med AB, Uppsala, Suecia) , tres inyecciones (Synvisc®, AH reticulado de alto peso molecular, Orthovisc®) a cinco inyecciones (Hyalgan®, Supartz®) intraarticulares (IA) (de 1 a 3 ml que contienen de 5 a 20 mg/ml de AH por inyección según la articulación) .

Tabla 1: Preparaciones de ácido hialurónico (AH)

Nombre comercial Empresa Pm medio (kD)

Synvisc® (Hylan G-20) Biomatrix (Canadá) 6.000-7.000

Healon® Pharmacia/Upjohn (Suecia) 1.900-3.900

Orthovisc® Anika (EE.UU.) 1.700-2.900

Arthrum® LCA (Francia) 2.000

Adant® Meiji Seika (Japón) 900-1.200

SupArtz®, Artz®, Artzal® Seikagaku (Japón) 600-1.200

Ostenil® Chemedica (Francia) 1.200

Hyalgan® Fidia (Italia) 500-730

Durolane⢠Q-Med AB (Suecia) ⥠9.000

Las preparaciones de AH varían en cuanto a una serie de características, incluyendo, por ejemplo, la fuente de AH (de origen animal o bacteriano) , la concentración y el Pm del AH y el tipo y, en su caso, el grado de reticulación 40 química utilizado. Por lo general, la mayoría de las preparaciones de AH inyectables, una vez inyectadas, tienen una semivida de residencia de horas a varios días.

Varios estudios han comparado la eficacia de los productos antes mencionados y han llegado a conclusiones diferentes en cuanto al grado de reducción del dolor y la mejora de la función de los pacientes con artrosis de rodilla. 45 Algunos concluyeron que en el mejor de los casos, existe un pequeño efecto en comparación con la inyección de placebo. Otros observaron que de 3 a 5 inyecciones semanales de uno de los productos mencionados anteriormente, mejoraban significativamente el dolor y el estado funcional de los pacientes con artrosis y que, aunque el inicio de la mejoría se retrasó 3-4 semanas, el efecto puede durar al menos seis meses y hasta después de la interrupción del tratamiento. Se han observado otros efectos beneficiosos sobre los síntomas de la artrosis, no 50 sólo en la artrosis de rodilla, sino también en la artrosis del tobillo y de la articulación carpometacarpiana del pulgar, aunque también se han observado efectos adversos.

Por otra parte, el efecto clínico puede ser tan rápido como 1 semana y puede durar seis meses o más, pero en todos los casos, las inyecciones múltiples son esenciales para conseguir un efecto prolongado (seis meses a un año) en el dolor artrósico, principalmente debido a la corta semivida de residencia de la mayoría de las preparaciones de AH.

Finalmente, el documento WO2007/135114 describe la viscosuplementación con composiciones de polisacáridos de una mezcla de alginato y quitosano sin generar coacervados insolubles. Los coacervados son debido a la naturaleza policatiónica del quitosano que dificulta la compatibilidad con otros polisacáridos tales como el ácido hialurónico (un polianión) o alginato. De acuerdo con el documento WO2007/135114, la precipitación/coarcervación de polisacáridos tales como quitosano y alginato impide cualquier formulación de los mismos como una composición inyectable.

El documento WO2007/135114 , por lo tanto, describe una composición con una mezcla acuosa de quitosano de un alto grado de derivatización de al menos 40 % y un alginato como altamente viscoso sin generar coacervados insolubles.

Sigue existiendo una necesidad de desarrollar un nuevo producto suplemento intraarticular que proteja el cartílago contra esfuerzos mecánicos, proporcione alivio efectivo a los pacientes con artrosis sin necesidad de múltiples inyecciones y evite los efectos adversos.

Se ha descubierto ahora un nuevo método de producción de una matriz de hidrogel homogénea que comprende alginato y quitosano, en el que el quitosano es de bajo peso molecular y coacerva. Las perlas de alginato/quitosano resultantes obtenibles mediante el nuevo método permanecen sorprendentemente homogéneas y estables cuando se utilizan para la suplementación intraarticular.

Se ha descubierto ahora un nuevo método y una composición para la suplementación intraarticular única de perlas 25 de quitosano/alginato con una residencia de larga duración (al menos dos semanas) en la articulación sin aumentar la viscosidad del líquido sinovial.

El sumario anterior y la siguiente descripción no son restrictivas de la invención como se reivindica.

Sumario de la invención

Un aspecto de la presente invención se refiere a un método de producción de una matriz de hidrogel que comprende las etapas de:

â proporcionar una solución de alginato, â proporcionar una solución con quitosano que tiene un Pm inferior a 60 kDa, â mezclar la solución de alginato y la solución de quitosano, en el que la solución mezclada comprende entre 0, 5 y 0, 7 % (p/v) de quitosano y entre 1 y 1, 4 % de alginato (p/v) , â introducir gotitas de la solución mezclada en una solución con Ca2+ o Sr2+ y cationes 40 â aislar perlas gelificadas de la solución con cationes.

En ciertas realizaciones de métodos de la presente invención, las gotitas de la solución mezclada se introducen en una solución de iones Sr2+ .

En realizaciones particulares de este método, la solución mezclada comprende 0, 6 % de quitosano y/o comprende 1, 2 % de alginato.

En realizaciones particulares de los métodos de la presente invención, la relación entre alginato y quitosano en la solución mezclada es entre 1, 4 y 2, 8 o entre 1, 75 y 2, 25 o es de aproximadamente 2.

En realizaciones particulares de los métodos de la presente invención el quitosano tiene un Pm de entre 35 y 45 kDa y/o es de origen animal o preferiblemente vegetal.

En otras realizaciones particulares de los métodos de la presente invención, el método comprende además la etapa 55 de mezclar las perlas en un hidrogel termosensible. En la presente memoria la relación entre perlas de hidrogel es, por ejemplo, entre 5/1 y 1/1 o entre 4/1 y 2/1.

En otras realizaciones particulares de los métodos de la presente invención la formación de las perlas se realiza pasando gotitas a través de una aguja para obtener perlas con un diámetro entre 0, 01 y 5 mm.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una perla esférica de hidrogel que comprende una mezcla homogénea de quitosano y alginato, en el que dicha perla se puede obtener mediante los métodos descritos anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una perla esférica de hidrogel con un diámetro entre 0, 01 y 5 mm,

que comprende una mezcla homogénea de quitosano y alginato, caracterizado por que la perla comprende entre 1 y 1, 4 % de alginato y entre 0, 5 y 0, 7 % de quitosano, por ejemplo, la perla comprende 1, 2 % de alginato, o, por ejemplo, la perla comprende 0, 6 % de quitosano.

En realizaciones particulares de... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un hidrogel para suplemento intraarticular que comprende las etapas de:

-proporcionar una solución de alginato, -proporcionar una solución de quitosano que tiene un Pm inferior a 60 kDa, -mezclar la solución de alginato y la solución de quitosano, en donde la solución mezclada comprende entre el 0, 5 y el 0, 7 % (p/v) de quitosano y entre el 1 y el 1, 4 % de alginato, -introducir gotitas de la solución mezclada en una solución con iones Ca2+ o Sr2+

- aislar las perlas gelificadas de la solución con cationes.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha solución mezclada comprende el 0, 6 % de quitosano.

3. El método de acuerdo con las reivindicacines 1 o 2, en el que dicha solución mezclada comprende el 1, 2 % de alginato.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alginato y el quitosano en dicha solución mezclada están presentes en una relación de entre 1, 75 y 2, 25. 20

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho quitosano tiene un Pm de entre 35 y 45 kDa.

6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dichas gotitas se hacen pasar a 25 través de una aguja para obtener una perla con un diámetro entre 0, 01 y 5 mm.

7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el quitosano es de origen animal o vegetal.

8. Una perla esférica de hidrogel con un diámetro entre 0, 01 y 5 mm, que comprende una mezcla homogénea de alginato y quitosano de Pm inferior a 60 kDa, caracterizada por que dicha perla comprende entre el 1 y el 1, 4 % de alginato y entre el 0, 5 y el 0, 7 % de quitosano.

9. La perla de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha perla comprende el 1, 2 % de alginato. 35

10. La perla de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en la que dicha perla comprende el 0, 6 % de quitosano.

11. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el quitosano tiene un Pm entre

y 45kDa. 40

12. La perla de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para su uso en la administración de suplementación intraarticular.

13. Un suplemento intraarticular que comprende perlas esféricas de hidrogel de acuerdo con la reivindicación 8. 45

14. Un suplemento intraarticular de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende además un gel termogelificante viscoso.

15. Un suplemento intraarticular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en el que el 50 quitosano es de origen animal o vegetal.

16. Un suplemento intraarticular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que comprende además un componente seleccionado del grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, anestésicos, analgésicos opioides, corticosteroides, antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos 55 monoclonales quiméricos, vitaminas, minerales, nutracéuticos.

17. Un dispositivo de suplementación que contiene las perlas de hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11.