Un proceso para preparar sal de tricloroaminoplatinato y los productos obtenidos en el mismo.

Proceso para preparar una sal de tricloroaminoplatinato de la fórmula estructural

M[PtCl3(NH3)] .

n H2O,

donde n≥ 0 hasta 1 y M es un catión,

que comprende las fases siguientes:

a) Hacer reaccionar una primera solución acuosa que comprende un 1 a un 10% en peso de una sal de tetracloroplatinato, en presencia de una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces el cloruro de amonio y una cantidad estequiométrica 1 a 10 veces un cloruro de álcali con una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces una o más sales de carbonato, seleccionadas del grupo compuesto por carbonato de potasio, sodio y amonio, mientras se mantiene el valor del pH por debajo de 7 durante la reacción de manera que se obtiene una segunda solución,

b) Enfriar la segunda solución a una temperatura de 0 a 10ºC para obtener una suspensión,

c) Retirar una fase sólida de la suspensión obtenida en la etapa b) para de ese modo obtener una tercera solución,

d) Aplicar la tercera solución obtenida a una fase estacionaria de intercambio iónico, preferiblemente a una fase estacionaria de intercambio aniónico, más preferiblemente a una fase estacionaria de intercambio de un anión fuerte, lavando de forma opcional la fase estacionaria, por ejemplo con un ácido clorhídrico.

e) Eluir una cuarta solución que comprende ácido de tricloroaminoplatinato a partir de la resina en la etapa d) con ácido clorhídrico y

f) Añadir una sal de cloruro MCl a la cuarta solución para obtener la sal de tricloroaminoplatinato.

Un proceso para preparar sal de tricloroaminoplatinato y los productos obtenidos en el mismo

La presente Invención hace referencia a un proceso para preparar una sal de tricloroaminoplatinato, al producto obtenido en el mismo y a su uso.

La sal de tricloroaminoplatinato es un producto intermedio sintético para preparar complejos de platino que presentan una actividad anticancerígena.

La sal potásica de tricloroaminoplatinato (al que se hace referencia aquí como K[PtCl3(NH3)] es un producto intermedio sintético frecuentemente utilizado para preparar complejos de platino con diferentes aminoligandos que tienen una actividad anticancerígena interesante, por ejemplo, el plcoplatlno y sus análogos. Existe una fuerte demanda de K[PtCÍ3(NH3)] de calidad farmacéutica, en particular, preparados de forma fácil y a un precio reducido.

Un modo posible de preparar K[PtCI3(NH3)] es una simple reacción de amoniaco con tetracloroplatinato de potasio K2PÍCI4, que es el compuesto de platino más frecuente y disponible en el mercado. Sin embargo, el rendimiento del K[PtCI3(NH3)] en esta reacción es únicamente del 2% y el cls-dlcloro-dlamlna-platino (II) (al que se hace referencia aquí como clsplatlno) es el producto principal debido a la reacción posterior más rápida del K[PtCI3(NH3)] con amoníaco (Zhur, Neorg. Khim, 1958, 3(6), 1312). El Intercambio de amoniaco por una cantidad moderada de acetato de amonio conduce a un mayor rendimiento del K[PtCI3(NH3)], que resulta ser de aproximadamente un 5%. Sin embargo, el producto obtenido es de baja pureza debido a la gran cantidad de material de partida K2PtCI4. El uso de una cantidad elevada de acetato de amonio conduce por otro lado a una cantidad relativa reducida del material de partida K2PtCl4. Sin embargo, debido a la rápida reacción posterior se obtiene de nuevo clsplatlna como producto principal (Ivz. Sektora Platlny I Drug. Blagorod. Metal., Inst. Obschel i Neorg. Khim., Abad. Nauk SSSR, 2, 95-8, 1947).

Por consiguiente, la preparación de K[PtCI3(NH3)] directamente a partir de K2PtCI4 y de amoniaco o bien de un compuesto químico que genera amoníaco no es satisfactoria debido a los inconvenientes antes mencionados. Por lo tanto, el K2PtCU se convertía en cisplatino en una primera etapa haciéndolo reaccionar con amoniaco o con un compuesto químico que genera amoníaco. El rendimiento del cisplatino era de aproximadamente un 75%. En una segunda etapa, se preparaba amonio o sal de amonio sustituida NR4[PtCI3(NH3)] a partir de cisplatino mediante solvólisis a alta temperatura. En una tercera etapa se obtenía K[PtCI3(NH3)] a partir de NR4[PtCl3(NH3)] mediante intercambio iónico o un posterior tratamiento con la sal de Reiset [Pt(NH3)4]CI2 y K2PtCk

Un método típico se explica con detalle en J.Med.Chem.1992, 35(24), 4531. El cisplatino y una pequeña cantidad de polvo de platino se refluían en HCI 6N acuoso. La solución obtenida se enfriaba a °C y se extraía la fase salina sólida del cisplatino. El filtrado resultante se concentraba y redisolvía en HCI 1N acuoso. Además, la solución de NH4 [PtCI3(NH3)] se vertía en una resina de intercambio iónico y se eluía en HCI 1N acuoso para obtener H[PtCI3(NH3)] como solución. Esta solución se mezclaba con una cantidad equimolar de KCI. Al evaporar la solución se obtenía K[PtCI3(NH3)] en forma sólida con un rendimiento del 6% en base a cisplatino y con un rendimiento del 45% en base al material de partida K2PtCU. Los inconvenientes de este procedimiento eran el uso de clsplatlno tóxico, una alta temperatura, el reflujo con HCI concentrado y únicamente un rendimiento moderado del producto.

Un método similar se muestra en J.Med.Chem.1992, 35(24), 4531. El cisplatino, cloruro de tetraetllamonlo, cloruro de amonio y N,N-dimetilacetamida se calentaban de 8 a 1 horas a 1°C bajo nitrógeno. Luego se añadía una mezcla de hexano/acetato de etilo y la mezcla resultante se enfriaba a -2°C para obtener una fase sólida. Se separaba la fase sólida y luego se extraía con acetonitrilo. El resto de la fase sólida se extraía mediante filtración. Se añadía agua al filtrado de acetonitrilo obtenido y luego se destilaba el acetonitrilo. La fase acuosa obtenida de EÍ4 N [PtCI3(NH3)] se mezclaba con katex en un ciclo H para obtener la solución de H [PtCI3(NH3)]. Esta solución se concentraba mediante destilación al vacío. Se añadía luego una solución saturada de cloruro potásico y la solución resultante se enfriaba a °C. Se obtenía K [PtCI3(NH3)j sólido con un rendimiento del 58% en base a cisplatino o con un rendimiento del 43,5% en base al material de partida K2PtCU. Los inconvenientes de este método eran el uso de cisplatino tóxico, las dificultades en llevarlo a cabo a escala Industrial y solamente un rendimiento moderado del producto.

Otro método de preparación del K [PtCI3(NH3)j se muestra en RU 233571. El cisplatino se refluía con ácido clorhídrico concentrado durante seis horas para obtener la solución de NH4 [PtCI3(NH3)j. Luego se añadía sal de Reiset NH4 [Pt(NH3)4]CI2 a la solución para obtener la sal [Pt(NH3)4] [PtCI3(NH3)j poco soluble. Además se añadía K2PtCI4 a la suspensión acuosa de la sal [Pt(NH3)4] [PtCI3(NH3)j poco soluble para obtener un precipitado muy poco soluble de la sal de Magnus [Pt(NH3)4] PtCI4 y una solución del producto K [PtCI3(NH3)j. Esta solución se evaporaba a sequedad para obtener el producto con unos rendimientos del 51-94% en base al material de partida cisplatino. Sin embargo, el rendimiento del producto es significativamente inferior en base a todos los compuestos de platino utilizados en este método. Los inconvenientes de este método eran el uso de cisplatino tóxico, el reflujo con HCI concentrado, el uso necesario de otros compuestos de platino, el rendimiento moderado del producto (en base a

todos los compuestos de platino utilizados en este método) y el elevado contenido de Impureza de K2PtCI4 enel producto.

Un proceso similar de preparación del K [PtCl3(NH3)] se muestra en RU 2323886. El clsplatino se preparaba in situ a partir de K2PtCI4 y acetato de amonio. Las etapas de este método eran idénticas a las expuestas en RU 2323571. Este procedimiento resolvía el problema en relación con el cisplatino tóxico prohibiendo la manipulación directa del mismo pero el resto de Inconvenientes no desaparecían.

A partir del método anterior ya comentado se deduce que la preparación del K [PtCl3(NH3)] se ve influida por un número de problemas técnicos y económicos. El cisplatino tóxico se utiliza habitualmente como producto intermedio sintético y el rendimiento del producto no excede el 6% e base al cisplatino o el 45% en base al material de partida K2PtCU. Otro inconveniente es habitualmente la baja pureza del producto que no se puede utilizar para fines farmacéuticos sin posteriores etapas de purificación.

El problema técnico que subyace la presente invención es lograr un proceso para preparar K [PtCI3(NH3)] de un modo seguro, económico, simple y eficiente, en particular, en un alto grado de pureza y con un elevado rendimiento, que sea apropiado para preparar complejos de platino con actividades antitumorales, preferiblemente de calidad farmacéutica.

La presente invención resuelve el problema técnico anteriormente identificado planteando un proceso para preparar una sal de tricloroaminoplatinato de la fórmula estructural:

M[PtCI3(NH3)]. n H2,

Donde n va de a 1 y M es un catión, que comprende las siguientes etapas:

a) Hacer reaccionar una primera solución acuosa que comprende de un 1 a un 1% en peso de sal de tetracloroplatinato en presencia de una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces el cloruro de amonio y una cantidad estequiométrica 1 a 1 veces el cloruro de álcali con una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces una o más sales de carbonato seleccionadas del grupo compuesto por carbonato de potasio, sodio y amonio mientras se mantiene el valor del pH por debajo de 7 durante la reacción de manera que se obtiene una segunda solución,

b) Enfriar la segunda solución a una temperatura de a 1°C para obtener una suspensión,

c) Retirar una fase sólida de la suspensión obtenida en la etapa b) para de ese modo obtener una tercera solución,

d) Aplicar la tercera solución obtenida a una fase estacionaria de intercambio iónico, preferiblemente a una fase estacionarla de intercambio aniónico, más preferiblemente a una fase estacionaria de intercambio de un anión fuerte, lavando de forma opcional la fase estacionaria, por ejemplo con un ácido clorhídrico.

e) Eluir una cuarta solución que comprende ácido de tricloroaminoplatinato a partir de la resina en la etapa d) con ácido clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico diluido, y

f) Añadir una sal de cloruro... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar una sal de tricloroamlnoplatinato de la fórmula estructural

M[PtCI3(NH3)]. n H2,

donde n= hasta 1 y M es un catión, que comprende las fases siguientes:

a) Hacer reaccionar una primera solución acuosa que comprende un 1 a un 1% en peso de una sal de tetracloroplatlnato, en presencia de una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces el cloruro de amonio y una cantidad estequiométrica 1 a 1 veces un cloruro de álcali con una cantidad estequiométrica 1 a 5 veces una o más sales de carbonato, seleccionadas del grupo compuesto por carbonato de potasio, sodio y amonio, mientras se mantiene el valor del pH por debajo de 7 durante la reacción de manera que se obtiene una segunda solución,

b) Enfriar la segunda solución a una temperatura de a 1°C para obtener una suspensión,

c) Retirar una fase sólida de la suspensión obtenida en la etapa b) para de ese modo obtener una tercera solución,

d) Aplicar la tercera solución obtenida a una fase estacionaria de intercambio iónico, preferiblemente a una fase estacionaria de intercambio aniónico, más preferiblemente a una fase estacionaria de intercambio de un anión fuerte, lavando de forma opcional la fase estacionaria, por ejemplo con un ácido clorhídrico.

e) Eluir una cuarta solución que comprende ácido de tricloroaminoplatinato a partir de la resina en la etapa d) con ácido clorhídrico y

f) Añadir una sal de cloruro MCI a la cuarta solución para obtener la sal de tricloroaminoplatinato.

2. Proceso conforme a la reivindicación 1, en el que posteriormente a la etapa f) la solución obtenida se evapora para obtener sal sólida de tricloroaminoplatinato.

3. Proceso conforme a las reivindicaciones 1 o 2, en el que en la etapa a) el margen de concentración de la sal de tetracloroplatinato es de un 4 a un 5% en peso en la solución acuosa.

4. Proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de cloruro de amonio es una cantidad estequiométrica 2 a 3 veces (basada en la sal de tetracloroplatinato).

5. Proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de cloruro de amonio es una cantidad estequiométrica 6 a 8 veces (basada en la sal de tetracloroplatinato).

6. Proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de carbonato de potasio, sodio o amonio es una cantidad estequiométrica 1,2 a 1,3 veces (basada en la sal de tetracloroplatinato).

7. Proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de 2 a 6°C.

8. Proceso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura de 4 a 45°C.

9. Proceso para preparar picoplatino o sus análogos, en el que en una primera etapa del proceso la sal de tricloroaminoplatinato se prepara conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y en una segunda etapa del proceso se convierte en picoplatino o sus análogos.

1. Un preparado de sal de tricloroaminoplatinato con un contenido en cisplatino inferior al ,5%, un contenido de M2PtCI4 inferior al ,1% y un contenido de M2PtCI6 inferior al ,5% (cada uno en base al peso seco del preparado de sal de tricloroaminoplatinato) preparado conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.