COMPUESTO DI{3,5-DIACETIL-1,2,4-TRIAZOL BIS(4-CICLOHEXIL TIOSEMICARBAZONATO)PLATINO (II)}, PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS Y SU APLICACIÓN COMO FÁRMACO ANTITUMORAL.
La presente invención se refiere al compuesto di {3,5-diacetil-1,
2,4-triazol bis(4-ciclohexil tiosemicarbazonato) platino (II)}, a su procedimiento de síntesis, a composiciones farmacéuticas que lo comprenden, así como a su uso como agente antitumoral.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030726.
Solicitante: UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: SOUZA CASTELO,María Pilar, MATESANZ GARCÍA,Ana Isabel.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/282 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del platino.
- A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C01G55/00 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01G COMPUESTOS QUE CONTIENEN METALES NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES C01D O C01F (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C21B, C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos de rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio o platino.
- C07D249/08 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Triazoles 1,2,4; Triazoles 1,2,4 hidrogenados.
PDF original: ES-2372242_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuesto di{3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(4-ciclohexil tiosemicarbazonato) platino (II)}, procedimiento de síntesis y su aplicación como fármaco antitumoral.
Campo de la invención
La invención se encuadra en el ámbito de la industria farmacéutica y, en concreto, se refiere a un derivado de 3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(tiosemicarbazona), a composiciones que lo comprenden y a su uso como agente antitumoral.
Antecedentes
Los derivados de platino como el cis-diamindicloroplatino(II), cisplatin o cis-platino (cis-DDP), se encuentran entre los fármacos más utilizados en quimioterapia del cáncer [Cisplatin, Bernhard Lippert Ed. Willey-VCH. 1999; Platinum-Based Drugs in Cancer Therapy, Kelland, L. y Farrell, N. Humana Press 2000; Rosenberg, B y col., Nature, 1969, 222, 385-386]. La diana celular principal de los compuestos antitumorales de platino es el ADN. El platino se une covalentemente al ADN produciendo distorsiones en la estructura de la doble hélice, que impiden su replicación y su reparación conduciendo a la muerte celular. Estos fármacos salvaron miles de vidas, sin embargo su utilidad clínica está restringida debido al desarrollo de resistencia al fármaco, severos y adversos efectos secundarios y el limitado espectro de tumores frente a los cuales son activos. Otra de las desventajas que presentan es la alta toxicidad como nefrotoxicidad, hematotoxicidad o neurotoxicidad que disminuyen su eficiencia terapéutica.
Cientos de moléculas similares al cisplatin han sido sintetizadas variando la naturaleza de los sustituyentes de los grupos amino y/o del ligando saliente con el fin de encontrar otros compuestos que obvien estos efectos, sin embargo solo unos pocos se encuentran en fase clínica [Wong, E. y col., Chem. Rev., 1999, 99, 2451-2466; Guo, Z. y col., Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512-1531], Esto puede ser explicado por considerar la misma diana que el cisplatin. Así, en la actualidad, la investigación se centra en la búsqueda de nuevos agentes con mecanismos de acción diferentes al del cisplatin.
La enzima ribonucleótido reductasa (RR) implicada en la síntesis del ADN se encuentra sobreexpresada en las células tumorales por lo que constituye una excelente diana para la terapia del cáncer. Los compuestos de la familia de las tiosemicarbazonas α-(N)-heterocíclicas, (N)-TSCs, son los inhibidores más efectivos de la RR y muchos de ellos han presentado propiedades antitumorales demostrando que son capaces de vencer la resistencia adquirida al cisplatin. De entre estos compuestos, la 3-aminopiridin-2-carboxalhehído tiosemicarbazona (Triapine®) es de particular interés [Finch, R.A. y col., Biochem. Pharmacol., 2000, 59, 983-991; Finch. R.A: y col., Adv. Enzyme Regul., 1999, 39, 3-12; Alvero, A.B. y col., J. Soc. Gynecol. Investig., 2006, 13, 145-152].
También se han descrito derivados de 3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(tiosemicarbazona) [Matesanz, A.I. y Souza, P., J. Inorg. Biochem., 2007, 101, 245-253] que han demostrado una importante actividad antitumoral tanto en su forma libre como formando complejos de paladio y platino. No obstante, en la mayoría de los casos son necesarias concentraciones un tanto más elevadas de estos compuestos con respecto al cisplatin para lograr una efectiva inhibición del crecimiento de las líneas celulares tumorales.
Aunque el cisplatin sigue siendo el quimioterapéutico más importante, es necesario encontrar otros compuestos activos en aquellas líneas celulares que se han hecho resistentes a él, y que presenten una menor citotoxicidad, para ser administrados solos o en terapia combinatoria.
Breve descripción de la invención
Los autores de la presente invención han encontrado que un complejo de platino, en concreto, di[3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(4-ciclohexil tiosemicarbazonato) platino(II)] [Pt(μ-H3L1)]2 presenta una elevada actividad antiproliferativa (dentro del rango micromolar) en las líneas celulares tumorales A2780 y A2780cisR siendo capaz de vencer la resistencia al cisplatin, que expresada como factor de resistencia (FR) es de 1.3 para [Pt(μ-H3L1)2 frente a 6.9 para el cisplatin [FR = IC50(A2780cisR)/IC50(A2780)]. Este compuesto también ha demostrado inhibir el crecimiento celular en la línea de cáncer de pulmón humano NCI-H460. El mencionado compuesto de la invención, al igual que otras tiosemicarbazonas α-(N)-heterocíclicas, tiene como diana la enzima ribonucleótido reductasa (RR).
Como característica adicional señalar que el mencionado compuesto presenta una baja nefrotoxicidad comparada con el compuesto antitumoral de referencia cisplatin.
El método de síntesis desarrollado para la obtención de este compuesto tiene además una buena economía de átomos, es fácilmente reproducible y conlleva un coste medio. Esto, unido a las ventajas de baja nefrotoxicidad, alta actividad antitumoral y capacidad de vencer la resistencia al cisplatin, le hace ser un candidato adecuado para ser utilizado en la preparación de nuevos medicamentos con actividad antitumoral, suministrado, bien solo, o en terapia de combinación.
Por tanto, en un aspecto la invención se relaciona con el complejo di [3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(4-ciclohexiltiosemicarbazonato) platino(II)] de fórmula (I):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que comprende:
En otro aspecto, la invención hace referencia a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención hace referencia al compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer.
Por último, la invención se refiere también al uso del compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de cáncer.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la invención puede estar en forma de sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, o en forma de solvatos, preferiblemente solvatos farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo" se refiere a sales o solvatos que, cuando se administran al receptor, pueden proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) tal como el descrito en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere preferiblemente a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción no favorable similar, tal como trastornos gástricos, mareo y similares, cuando se administra a un ser humano o animal. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora de un gobierno de estado o federal o está incluido en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida de modo general para su uso en animales, y de manera más particular en seres humanos. Las sales farmacéuticamente no aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención porque pueden ser útiles para preparar sales farmacéuticamente aceptables.
El término "solvato" según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo mediante enlace no covalente. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. Preferiblemente, los solvatos son, preferiblemente, solvatos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto di[3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(4-ciclohexiltiosemicarbazonato) platino(II)]de fórmula (I):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que comprende:
3. Procedimiento según reivindicación 2, donde la sal de platino es tetracloroplatinato (II) potásico.
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica según reivindicación 4, que comprende además, de forma conjunta o de forma separada con el compuesto de fórmula (I) o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente antitumoral adicional.
6. Compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
7. Compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento para el tratamiento de cáncer.
8. Compuesto según reivindicación 7 donde el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón y cáncer de ovario.
9. Compuesto según la reivindicación 7, donde el medicamento se administra solo o en combinación con otro agente antitumoral adicional.
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
11. Uso según reivindicación 10, donde el medicamento se administra solo o en combinación con otro agente antitumoral adicional.
Patentes similares o relacionadas:
Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]
Profármacos de gemcitabina, del 29 de Julio de 2020, de NuCana plc: Una formulación farmacéutica que comprende gemcitabina-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfato 3: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato […]
Formas cristalinas de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, del 29 de Julio de 2020, de Hutchison Medipharma Limited: Forma I de 6-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzofuran-3-carboxamida, en donde el difractograma de rayos X de polvo de la Forma […]
Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]
Complejos de agentes terapéuticos de base vírica y poli(beta-amino-ésteres) modificados, del 29 de Julio de 2020, de Sagetis Biotech, SL: Un complejo de un agente terapéutico de base vírica con un polímero de fórmula I: **(Ver fórmula)** donde cada L1 y L2 están seleccionados […]
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]
Aril éteres y usos de los mismos, del 22 de Julio de 2020, de Peloton Therapeutics, Inc: Un compuesto de formula Vd: **(Ver fórmula)** ç o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es arilo o heteroarilo; […]