Hidrogenación catalítica asimétrica.
Un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de la fórmula A,
comprendiendo el procedimiento someter un compuesto de la fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia deun catalizador de metal de transición quiral y una fuente de hidrógeno,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos,grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R4 es alquilo o arilo, en dondeel catalizador de metal de transición comprende un ligando quiral que tiene la fórmula
en la que p es de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo,lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo,alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término grupo arilo significa grupo aromático oheteroaromático, opcionalmente sustituido con un radical alquiloxi, halógeno o nitro y el término halógeno significaflúor, cloro, bromo o yodo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/PT2009/000014.
Solicitante: BIAL - PORTELA & CA., S.A.
Nacionalidad solicitante: Portugal.
Dirección: À Avenida da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado PORTUGAL.
Inventor/es: LEARMONTH, DAVID ALEXANDER, LI,WENGE, BELIAEV,Alexander.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C01G55/00 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01G COMPUESTOS QUE CONTIENEN METALES NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES C01D O C01F (hidruros metálicos C01B 6/00; sales de oxácidos de halógenos C01B 11/00; peróxidos, sales de los perácidos C01B 15/00; tiosulfatos, ditionitos, politionatos C01B 17/64; compuestos que contienen selenio o teluro C01B 19/00; compuestos binarios del nitrógeno con metales C01B 21/06; azidas C01B 21/08; amidas metálicas C01B 21/092; nitritos C01B 21/50; fosfuros C01B 25/08; sales de los oxácidos del fósforo C01B 25/16; carburos C01B 32/90; compuestos que contienen silicio C01B 33/00; compuestos que contienen boro C01B 35/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base C01B 37/00; compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares y de cambiadores de base, p. ej. zeolitas cristalinas, C01B 39/00; cianuros C01C 3/08; sales del ácido ciánico C01C 3/14; sales de cianamida C01C 3/16; tiocianatos C01C 3/20; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; obtención a partir de mezclas, p. ej. a partir de minerales, de compuestos metálicos que son los compuestos intermedios de un proceso metalúrgico para la obtención de un metal libre C21B, C22B; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos de rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio o platino.
- C07D233/84 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de azufre.
- C07D311/74 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › Benzo [b] piranos, hidrogenados en el ciclo carbocíclico.
- C07D335/06 C07D […] › C07D 335/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Benzotiopiranos; Benzotiopiranos hidrogenados.
- C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
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Fragmento de la descripción:
Hidrogenación catalítica asimétrica La presente invención se refiere a un procedimiento catalítico mejorado para la hidrogenación asimétrica. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos intermedios útiles en la síntesis de inhibidores periféricamente selectivos de la dopamina-º-hidroxilasa, implicando el procedimiento la hidrogenación asimétrica catalítica. La presente invención también se refiere a ligandos ventajosas y a catalizadores novedosos que incorporan los ligandos, para su uso en la hidrogenación.
El clorhidrato de (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (el compuesto de fórmula 1, a continuación) es un potente inhibidor periféricamente selectivo, no tóxico de la DºH, que puede ser utilizado para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares. El compuesto 1 se divulga en el documento WO2004/033447, junto con procedimientos para su preparación.
El procedimiento descrito en el documento WO2004/033447 implica la reacción del clorhidrato de (R) -6, 8difluorocroman-3-ilamina (la estructura de la (R) -6, 8-difluorocroman-3-ilamina a continuación se muestra como 20 compuesto 2) , el éster terc-butílico del ácido [4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -3-oxobutil]carbámico y el tiocianato de potasio.
La (R) -6, 8-difluorocroman-3-ilamina (compuesto 2) es un producto intermedio clave en la síntesis del compuesto 1. La estereoquímica en el átomo de carbono al que está unido la amina da lugar a la estereoquímica del compuesto 1, por lo que es ventajoso que el compuesto 2 esté presente en una forma lo más pura posible. En otras palabras, el enantiómero R del compuesto 2 debe ser el predominante, con poco o ningún enantiómero S presente. Por lo tanto, el procedimiento para preparar el compuesto 2 producirá ventajosamente compuesto 2 con un exceso enantiomérico lo más alto posible.
Ahora se ha descubierto un procedimiento ventajoso para la preparación de un precursor de, por ejemplo, el compuesto de fórmula 2. El procedimiento implica la hidrogenación catalítica asimétrica de un correspondiente enocarbamato utilizando un complejo de metal de transición que comprende un ligando quiral que tiene la fórmula, en la que p es de 1 a 6 y Ar significa un grupo arilo.
Dichos ligandos y procedimientos para su producción se describen en el documento EP1214328A. El procedimiento también se puede emplear en la preparación de precursores similares útiles en la producción de otros inhibidores periféricamente selectivos de la dopamina-º-hidroxilasa. El catalizador es particularmente ventajoso, ya que muestra una alta actividad y selectividad en la reacción de hidrogenación asimétrica. También se ha observado que los niveles de actividad y selectividad también mejoran cuando la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de aditivos de carácter ácido. Por otra parte, los catalizadores han demostrado ser muy eficaces cuando la hidrogenación se 45 lleva a cabo a gran escala, lo que hace que los catalizadores sean altamente adecuados para uso industrial. Más específicamente, se ha observado que, en una realización, con 950 g de sustrato y en una relación sustrato/catalizador de 4000:1, el producto quiral deseado se obtenía con una pureza óptica superior al 99, 9 % y con un rendimiento del 90 %. También se ha observado que, en una realización, con 5000 g de sustrato y una relación sustrato/catalizador de 3000:1 y después de re-cristalización en AIP y agua, el producto quiral deseado se obtenía con una pureza óptica mayor que 99 %, una pureza química mayor que 99 % y con un rendimiento de 88 %.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de la fórmula A,
comprendiendo el procedimiento someter un compuesto de la fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador de metal de transición quiral y una fuente de hidrógeno,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R4 es alquilo o arilo, en el que el catalizador de metal de transición comprende un ligando quiral que tiene la fórmula
en la que p es de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo, en el que: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, 25 alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término grupo arilo significa grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido con un radical alquiloxi, halógeno o nitro y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización, el término arilo puede significar un anillo aromático que comprende de 4 a 8 átomos y que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Adecuadamente, arilo significa fenilo o naftilo.
Los ligandos quirales utilizados en el procedimiento de la presente invención pertenecen a una serie de ligandos conocidos bajo el nombre de “TunePhos”. A lo largo de esta memoria descriptiva, las referencias a la serie “TunePhos” de ligandos se refiere a ligandos quirales que tienen la fórmula definida anteriormente. El compuesto B puede ser denominado como un eno-carbamato.
En una realización, la fuente de hidrógeno es hidrógeno gas.
En una realización, X es O. En otra realización, al menos uno de R1, R2 y R3 es halógeno, preferiblemente flúor. Preferiblemente, dos de R1, R2 y R3 son halógeno, preferiblemente flúor y el otro de R1, R2 y R3 es hidrógeno.
Convenientemente, el compuesto A tiene la siguiente fórmula:
En una realización, R4 es alquilo C1 a C4. Opcionalmente, R4 es metilo (es decir, el carbamato sustituido con metilo) , etilo (es decir, el carbamato sustituido con etilo) o tBu (es decir, el carbamato sustituido con tBu) . Preferiblemente, R4 es metilo. En una realización alternativa, R4 es bencilo (es decir, el carbamato sustituido con bencilo) .
El complejo de metal de transición quiral comprende un ligando quiral seleccionado de la serie TunePhos de ligandos. La serie TunePhos de ligandos tiene la siguiente fórmula general:
donde p es un número entero de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo. Adecuadamente, Ar es fenilo. Cuando Ar es fenilo, los ligandos TunePhos se denominan Cp-TunePhos, en donde p tiene el mismo significado que anteriormente. Por ejemplo, cuando p es 1 y Ar es fenilo, el ligando se denomina C1-TunePhos C1 y cuando p es 4 y Ar es fenilo, el ligando se llama C4-TunePhos C4 y así sucesivamente. El ligando TunePhos puede estar en la forma del enantiómero R o el enantiómero S. Los ligandos preferidos de la serie TunePhos son los enantiómeros R y S de C1-TunePhos, C2-TunePhos, C3-TunePhos, C4-TunePhos, C5-TunePhos y C6-TunePhos. Preferiblemente, el ligando es el enantiómero R o S de C3-TunePhos, lo más preferiblemente el enantiómero S.
En una realización, el catalizador es un catalizador a base de rutenio. El catalizador puede comprender ligandos auxiliares, es decir, ligandos que no sean el ligando quiral. Adecuadamente, el catalizador tiene la fórmula [ (TunePhos) Ru (areno) X’]Y, [ (TunePhos) Ru (L) 2] o [ (TunePhos) Ru (L’) 2X’2], en donde X’ es un ligando monodentado único negativo, Y es un anión de equilibrio, L es un ligando de coordinación negativo monovalente y L’ es un ligando monodentado no iónico.
En una realización, X’ es cloruro. En otra realización, Y es cloruro. Tanto X’ como Y pueden ser cloruro. En otra realización, areno es p-cimeno o benceno. L puede ser acac (es decir, acetilacetonato) , CF3COO o BF4. Adecuadamente, L’ es DMF. Otras opciones para los ligandos incluyen acetato, trifluoroacetato, tetrafluoroborato y sales monoamina y diamina tales como aminas secundarias incluyendo Me2NH2+ y Et2NH2+.
Catalizadores adecuados incluyen [Ru (p-cimeno) (TunePhos) Cl]Cl, [Ru (TunePhos) Cl]2 (μ-Cl) 3 (Me2NH2) , [Ru (TunePhos) Cl]2 (μ-Cl) 3 (Et2NH2) , Ru (TunePhos) (BF4) 2, Ru (TunePhos) (OAc) 2, Ru (TunePhos) (acac) 2, Ru (TunePhos) (CF3COO) 2 y Ru (TunePhos) Cl2 (dmf) m en donde m es 2, 3 o 4. Catalizadores preferidos son Ru (TunePhos) (acac) 2 y Ru (TunePhos) (CF3COO) 2. Ligandos TunePhos preferidos para su inclusión en los catalizadores preferidos son C3-TunePhos C4-TunePhos y C5-TunePhos.
Los catalizadores pueden ser pre-formados. En otras palabras, los catalizadores se pueden formar y opcionalmente aislarse antes de reaccionar con el sustrato (compuesto B) . Alternativamente, se... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de la fórmula A,
comprendiendo el procedimiento someter un compuesto de la fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador de metal de transición quiral y una fuente de hidrógeno,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R4 es alquilo o arilo, en donde 15 el catalizador de metal de transición comprende un ligando quiral que tiene la fórmula en la que p es de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo,
lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término grupo arilo significa grupo aromático o heteroaromático, opcionalmente sustituido con un radical alquiloxi, halógeno o nitro y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el compuesto A tiene la siguiente fórmula: 30
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R4 es alquilo C1 a C4.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R4 es metilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que Ar es fenilo.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que p es 3, 4 o 5. 40
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el catalizador se selecciona del grupo que consiste en [Ru (p-cimeno) (ligando quiral) Cl]Cl, [Ru (ligando quiral) Cl]2 (μ-Cl) 3 (Me2NH2) , [Ru (ligando quiral) Cl]2 (N-Cl) 3 (Et2NH2) , Ru (ligando quiral) (BF4) 2, Ru (ligando quiral) (OAC) 2, Ru (ligando quiral) (acac) 2, Ru (ligando quiral)
(CF3COO) 2 y Ru (Tune Phos) Cl2 (dmf) m en el que m es 2, 3 o 4.
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en
presencia de un ácido. 5
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el ácido se selecciona de H3PO4, CF3CO2H y HOAc.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la relación molar compuesto 10 B/ácido varía desde 2/1 hasta 70/1.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la relación molar compuesto B/catalizador varía desde 100/1 hasta 4000/1.
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de un alcohol C1 a C6 de cadena lineal o ramificada sustituido o no sustituido, un areno o mezclas de los mismos.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente se selecciona entre metanol, 20 dicloroetano (DCE) , CF3CH2OH, tetrahidrofurano (THF) o EtOAc.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura que varía de 40 °C a 100 °C.
17. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una presión que varía de 10 bar a 70 bar.
18. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el procedimiento comprende además la recristalización posterior del compuesto de fórmula A. 30
19. Un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de la fórmula A,
comprendiendo el procedimiento someter un compuesto de la fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador de metal de transición quiral y una fuente de hidrógeno,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R4 es alquilo o arilo, en el que el catalizador de metal de transición comprende un ligando DiPh-MeO-BIPHEP que tiene la fórmula J
en la que: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el catalizador tiene la fórmula Rh (L“) 2X/P*, en la que P* es el ligando DiPh-MeO-BIPHEP, L“ es norbornadieno (NBD) o ciclooctadieno (COD) y X es BF4 o PF6.
21. Un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C o sal del mismo,
en la que X es CH2, oxígeno o azufre y R1, R2, R3 se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino, comprendiendo la formación del
enantiómero R o S de un compuesto de la fórmula A mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, seguido de la conversión del enantiómero R o S del compuesto A en el respectivo enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C.
22. Un procedimiento para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula E o una sal del mismo: 15
en la que X es CH2, oxígeno o azufre y R1, R2, R3 se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R12 se selecciona de hidrógeno,
alquilo o alquilarilo, comprendiendo la formación del enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C mediante un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 y convirtiendo el enantiómero R o S del compuesto de la fórmula C en el enantiómero R o S del compuesto de la fórmula E.
23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el enantiómero R o S del compuesto de fórmula 25 C se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula D2
en la que n significa 1, 2 o 3; cuando n es 1 o 2, R12 significa hidrógeno, grupo alquilo o alquilarilo, R11 significa un grupo protector de hidroxilo y R13 significa un grupo protector de amino; cuando n significa 3, R11 significa un grupo protector de hidroxilo, pero R12 y R13 tomados juntos representan un grupo ftalimido; y con una sal tiocianato soluble en agua en presencia de un ácido orgánico en un disolvente sustancialmente inerte, seguido de la desprotección subsiguiente de los productos intermedios F a I:
24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en el que el compuesto E es (S) -5- (2-aminoetil) -1 (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (S) -5- (2-aminoetil) -1- (5, 7-difluoro-1, 2, 3, 4tetrahidronaftalen-2-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1-croman-3-il-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) 5- (2-aminoetil) -1- (6-hidroxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (8-hidroxicroman-3-il) -1, 35 dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6-metoxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1 (8-metoxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6-fluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (8-fluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 7difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2tiona; (S) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 7, 810 trifluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6-cloro-8-metoxicroman-3-il) -1, 3dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6-metoxi-8-clorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2aminoetil) -1- (6-nitrocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (8-nitrocroman-3-il) -1, 3dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1-[6- (acetilamino) croman-3-il]-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5aminometil-1-croman-3-il-1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5-aminometil-1- (6-hidroxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-215 tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6-hidroxi-7-bencilcroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5-aminometil-1- (6, 8difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (3-aminopropil) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol2-tiona; (S) -5- (3-aminopropil) -1- (5, 7-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R, S) -5- (2aminoetil) -1- (6-hidroxitiocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R, S) -5- (2-aminoetil) -1-6-metoxitiocroman-3-il) -1, 3dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2-bencilaminoetil) -1- (6-metoxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5- (2
bencilaminoetil) -1- (6-hidroxicroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -1- (6-hidroxicroman-3-il) -5- (2-metilaminoetil) 1, 3-dihidroimidazol-2-tiona; (R) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -5- (2-metilaminoetil) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona o (R) -1croman-3-il-5- (2-metilaminoetil) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal del mismo.
25. El uso de un catalizador quiral que comprende un complejo de metal de transición que comprende un ligando 25 quiral que tiene la fórmula
en la que p es un número entero de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo, en la hidrogenación asimétrica de un 30 compuesto de la fórmula B,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos,
grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro, y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
26. El uso de un catalizador quiral que comprende un complejo de metal de transición que comprende un ligando que tiene la fórmula J
en la hidrogenación asimétrica de un compuesto de la fórmula B,
en la que: X es CH2, oxígeno o azufre, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en el
que: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
27. Ru (ligando quiral) (acac) 2, en la que el ligando quiral es el enantiómero R o S de un compuesto que tiene la fórmula
en la que p es un número entero de 1 a 6 y Ar significa un grupo arilo.
28. Ru (ligando quiral) (acac) 2 de acuerdo con la reivindicación 27, en el que Ar es fenilo y p es 3, 4 o 5.
29. Ru (ligando quiral) (CF3COO) 2, en el que el ligando quiral es el enantiómero R o S de un compuesto que tiene la 20 fórmula
en la que p es un número entero de 1 a 6, y Ar significa un grupo arilo.
30. Ru (ligando quiral) (CF3COO) 2 de acuerdo con la reivindicación 29, en el que Ar es fenilo y p es 3, 4 o 5.
31. Un sistema catalizador que comprende un complejo de metal de transición quiral a base de rutenio y un aditivo ácido, en el que el complejo comprende un ligando quiral tal como se define en la reivindicación 1 o 7.
32. Un sistema catalizador de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el ácido es H3PO4, CF3CO2H o HOAc.
33. Rh (norbornadieno) 2PF6 (DiPh-MeO-BIPHEP) , en el que DiPh-MeO-BIPHEP tiene la fórmula J
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