Tratamiento de fibrosis usando ligandos de FXR.

Un compuesto que es ácido 6-etil-quenodesoxicólico para su uso para inhibir la fibrosis en un sujeto que no padece una afección colestásica,

en el que la fibrosis que va a inhibirse se produce en un órgano en el que se expresa FXR.

Tratamiento de fibrosis usando ligandos de FXR Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente de EE.UU. provisional N2 6/552.865, presentada el 12 de marzo de 24.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la prevención, tratamiento y/o inversión de fibrosis. En particular, la presente invención se refiere al novedoso uso de un ligando específico para receptor X fernesoide (FXR) en pacientes con hígado fibrótico, enfermedades intestinales o renales que tampoco padecen una afección colestásica, con el fin de inhibir el desarrollo y la progresión de fibrosis en aquellos tejidos en los que se expresa FXR.

Antecedentes de la invención

La fibrosis se caracteriza por una excesiva acumulación de colágeno en la matriz extracelular del tejido implicado. Es un problema clínico de toda la vida y exigente para el que actualmente no está disponible tratamiento eficaz. La producción de colágeno es un proceso fisiológico altamente regulado, cuya perturbación puede conducir al desarrollo de fibrosis de tejidos. La formación de tejido fibroso es parte del proceso beneficioso normal de la curación después de una lesión. En algunos casos, sin embargo, una acumulación anormal de material fibroso puede interferir gravemente con la función normal del tejido afectado o incluso produciendo la pérdida completa de función del órgano afectado.

La fibrosis hepática, por ejemplo, representa un problema médico importante con morbilidad y mortalidad significativas. En una variedad de enfermedades del hígado, la lesión crónica conduce a fibrosis progresiva que el hígado puede compensar durante nada menos que 2-3 años; con el tiempo, sin embargo, los pacientes empiezan a experimentar síntomas y signos de insuficiencia hepática debida a fibrosis y cirrosis grave. En el mundo, las infecciones por hepatitis viral crónica, particularmente por el virus de la hepatitis B y C, representan una causa importante de fibrosis hepática; sin embargo, dentro de los Estados Unidos, el consumo de alcohol crónico ha sido tradicionalmente la causa frecuente de fibrosis y cirrosis hepática. Actualmente, con el rápido aumento en la prevalencia de la obesidad en la población general, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) está convirtiéndose en la afección más prevalente asociada a la fibrosis hepática y puede convertirse en una causa frecuente de fibrosis hepática asociada a morbilidad y mortalidad en los siguientes años. Otras causas conocidas de fibrosis hepática incluyen infección parasítica, enfermedades autoinmunitarias, trastornos del almacenamiento de hierro o cobre, y obstrucción biliar. La fibrosis hepática puede clasificarse como una respuesta de la curación del daño a una variedad de estímulos crónicos que se caracterizan por una excesiva deposición de proteínas de la matriz extracelular, de las que predomina el colágeno tipo I. Este exceso de deposición de proteínas de la matriz extracelular altera la arquitectura normal del hígado produciendo daños estructurales y funcionales al órgano. Si se deja sin tratar, la fibrosis hepática puede progresar a cirrosis hepática, conduciendo por último lugar a insuficiencia orgánica y muerte. Muchas otras enfermedades debilitantes y potencialmente mortales también conducen a fibrosis de órganos tales como el intestino, riñón, corazón y pulmón.

Debido a la función esencial de la producción de colágeno durante la fibrosis, muchos estudios se han basado en la regulación de la expresión de colágeno y proliferación de fibroblastos, el principal tipo de células responsable de la síntesis del colágeno. En el hígado, la célula estrellada hepática (CEH) es el tipo de célula fibrogénica primaria.

Se ha identificado una variedad de compuestos como agentes antifibróticos mediante diferentes mecanismos de acción, que incluyen la supresión de la expresión de colágeno. Por ejemplo, se ha informado que la pantetina (D-bis- (N-pantotenil-p-aminoetil)-disulfuro) es eficaz para la inhibición de fibrosis hepática (patente de EE.UU. N2 4.937.266); se ha mostrado que un derivado de hidracina, hidrazida benzoica, es un poderoso agente antifibrótico (patentes de EE.UU. N2 5.374.66 y 5.571.846); el uso de inhibidores de la angiotensina en combinación con estimulantes de óxido nítrico para inhibir la progresión de fibrosis se desvela en las patentes de EE.UU. N2 5.645.839 y 6.139.847; la patente de EE.UU. N2 6.5.9 describe procedimientos que usan ciertas piridoxalbenzoilhidrazonas o sus análogos para inhibir fibrosis; la patente de EE.UU. N2 6.117.445 describe el uso de antagonistas de receptores de adenosina Ai y/o antagonistas de purinoceptores P2X para tratar o prevenir fibrosis y esclerosis. Más recientemente, se ha informado de agonistas de somatostatina, factores de crecimiento de hepatocitos (HGF), inhibidores de quimasa y antagonistas de IL-13 para inhibir eficazmente la fibrosis (patentes de EE.UU. N2 6.268.342, 6.33.126, 6.5.835 y 6.664.227).

El receptor X fernesoide (FXR), también conocido como el receptor de ácido biliar (BAR) y NR1H4, es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores y formas de transcripción activados por ligando, con receptor de retinoide X (RXR), un receptor heterodímero esencial para la homeostasis del ácido biliar (Forman et al., Cell 81:687-693, 1995; Lu et al., J. Biol. Chem., 17:17, 21). FXR se expresa en diversos tejidos que incluyen el hígado,

riñón, intestino, colon, ovario y glándula suprarrenal (Forman et al., Cell 81:687-693, 1995).

Conteniendo un dominio de unión de ADN conservado (DBD) y un dominio de unión de ligando del extremo C (LBD), FXR se une y activa mediante una variedad de ácidos biliares que se producen naturalmente, que incluyen el ácido biliar primario ácido quenodesoxicólico (CDCA) y sus conjugados de taurina y glicina (Makishima et al., Science 284:1362-1365, 1999; Parks et al., Science 284:1365-1368, 1999; Wang et al., Mol. Cell., 3:543-553, 1999). Tras la activación, el heterodímero de FXR-RXR se une a la región promotora de genes diana y regula la expresión de varios genes que participan en la homeostasis del ácido biliar. Por ejemplo, la activación de FXR en el hígado conduce, mediante la inducción directa del componente heterodímero corto del receptor nuclear (SHP), a la reducida expresión de CYP7A, un gen que codifica una enzima que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares (Schwartz et al., Curr. Opin. Lipidol., 9:113-119, 1998); mientras que la activación de FXR en el intestino conduce a elevada expresión de una proteína de unión de ácido biliar (l-BABP), que participa en el transporte activo de ácidos biliares en el íleon (Kanda et al., Biochem. J., 33:261-265, 1998). Para una lista más detallada de genes regulados por FXR véase, por ejemplo, el documento WO 3/16288, páginas 22-23.

Debido a la importancia de FXR en la homeostasis de los ácidos biliares, se han propuesto ligandos activantes de FXR para su uso para tratar una variedad de enfermedades y afecciones hepáticas colestásicas en las que el flujo de bilis enterohepática normal es bloqueado o ha sido detenido de otro modo (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2/72598 y WO 3/9745).

Aunque no se pretende quedar ligado a teoría particular alguna, el presente inventor reveló que la activación de FXR puede regular por disminución la síntesis de colágeno y la fibrosis resultante mediante un mecanismo que implica SHP y otros genes diana de FXR. Así, los ligandos activantes de FXR son agentes antifibróticos eficaces en tejidos y órganos en los que FXR está presente, tales como hígado, riñón, intestino, etc. La presente divulgación proporciona la composición para un nuevo procedimiento para prevenir, tratar y/o invertir la fibrosis, basándose en el sorprendente descubrimiento de propiedades previamente desconocidas de ligandos activantes de FXR.

Breve sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona el compuesto ácido 6-etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA) para su uso en un procedimiento para inhibir la fibrosis en un sujeto que no padece una afección colestásica subyacente. Este procedimiento comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de 6-ECDCA, un ligando específico para el receptor X fernesoide (FXR), con el fin de inhibir la fibrosis que podría producirse en un órgano en

el que se expresa FXR.

En algunas realizaciones, la afección colestásica se define como que tiene niveles en suero anormalmente elevados de fosfatasa alcalina, y-glutamil transpeptidasa (GGT) y 5'-nucleotidasa. En una realización a modo de ejemplo, el nivel en suero anormalmente elevado es... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido 6-etil-quenodesoxicólico para su uso para inhibir la fibrosis en un sujeto que no padece una afección colestásica, en el que la fibrosis que va a inhibirse se produce en un órgano en el que se expresa FXR.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la afección colestásica se define como que tiene niveles en suero anormalmente elevados de fosfatasa alcalina, y-glutamil transpeptidasa (GGT) y 5'-nucleotidasa.

3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que la afección colestásica se define adicionalmente como que presenta al menos un síntoma clínico.

4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el síntoma es picor (prurito).

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la fibrosis está seleccionada del grupo que consiste en fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis intestinal.

6. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la afección colestásica está seleccionada del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis inducida por fármacos, colestasis hereditaria y colestasis intrahepática del embarazo.

7. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto no padece una afección colestásica asociada a una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer hepático y biliar primario, cáncer metastásico, septicemia, nutrición parenteral total crónica, fibrosis quística y enfermedad hepática granulomatosa.

8. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene fibrosis hepática asociada a una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hepatitis B; hepatitis C; enfermedades hepáticas parasíticas; infecciones bacterianas, virales y fúngicas posteriores al trasplante; enfermedad hepática alcohólica (EHA); enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA); esteatohepatitis no alcohólica (EHNA); enfermedades del hígado inducidas por metotrexato, isoniazida, oxifenistatina, metildopa, clorpromazina, tolbutamida o amiodarona; hepatitis autoinmunitaria; sarcoidosis; enfermedad de Wilson; hemocromatosis; enfermedad de Gaucher; enfermedades de almacenamiento de glucógeno tipos III, IV, VI, IX y X; deficiencia de a1-antitripsina; síndrome de Zellweger; tirosinemia; fructosemia; galactosemia; trastorno vascular asociado a síndrome de Budd-Chiari, enfermedad veno-oclusiva, o trombosis de la vena porta; y fibrosis hepática congénita.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene fibrosis intestinal asociada a una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis después de radiación y colitis microscópica.

1. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene fibrosis renal asociada a una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica del trasplante, nefritis intersticial crónica y enfermedad renal poliquística.