Ácidos biliares 23-sustituidos como moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos.

Compuesto según la fórmula A: **Fórmula**

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: R1 es hidroxilo;

R2 es α-hidroxilo;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, NH(CH2)mSO3H o NH(CH2)nCO2H;

R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno;

R5 es metilo;



R6 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido;

R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o hidroxilo;

R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido;

R9 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o tomados juntos R8 y R9 forman un carbonilo;

R10 es R3 o SO3H;

m es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

Ácidos biliares 23-sustituidos como moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos que modulan el TGR5 y a composiciones útiles en métodos para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención El receptor TGR5 es un receptor acoplado a proteína G que se ha identificado como receptor de superficie celular que es sensible a los ácidos biliares. Se ha encontrado que la estructura primaria de TGR5 y su sensibilidad a los ácidos biliares están altamente conservadas en TGR5 entre seres humanos, animales bovinos, conejos, ratas y 15 ratones, y por tanto sugiere que TGR5 tiene importantes funciones fisiológicas. Se ha encontrado que TGR5 está ampliamente distribuido no sólo en tejidos linfáticos sino también en otros tejidos. Se han detectado altos niveles de ARNm de TGR5 en placenta, bazo y monocitos/macrófagos. Se ha mostrado que los ácidos biliares inducen la internalización de la proteína de fusión de TGR5 desde la membrana celular al citoplasma. Kawamata et al. 2003, J. Bio. Chem., 278, 9435. Se ha encontrado que TGR5 es idéntico a GPCR19h notificado por Takeda et al. 2002,

FEBS Lett. 520, 97-101.

Los ácidos biliares son metabolitos de colesterol que se forman en el hígado y se secretan al interior del duodeno del intestino. Los ácidos biliares son compuestos que desempeñan papeles esenciales en la absorción de lípidos alimenticios y la regulación de la síntesis de ácidos biliares. Por ejemplo, recientemente se han identificado el 25 receptor farnesoide X (FXR) y el receptor de pregnano X (PXR) como receptores nucleares específicos para ácidos biliares. A través de la activación de FXR, los ácidos biliares reprimen la expresión de la enzima que limita la velocidad en la síntesis de ácidos biliares, colesterol 7a-hidroxilasa (Cyp7a) . La activación de PXR mediante ácidos biliares da como resultado tanto la represión de Cyp7a como la inducción transcripcional de la enzima que metaboliza ácidos biliares, citocromo P450 3a. También se sabe que a altas concentraciones, los ácidos biliares presentan efectos inmunosupresores sobre la inmunidad mediada por células y las funciones de macrófagos. Se ha demostrado que los ácidos biliares que incluyen ácido desoxicólico (DCA) y ácido quenodesoxicólico (CDCA) tienen actividades inhibidoras en la promoción de citocinas inducida por lipopolisacáridos (LPS) en macrófagos, incluyendo interleucina (IL) -1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) .

Se han usado compuestos de ácido biliar que modulan el TGR5 para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades del sistema nervioso central así como enfermedades inflamatorias (documentos WO 01/77325 y WO 02/84286) . Específicamente, se han dado a conocer compuestos de ácido biliar alquilados en la posición 6 del ácido colánico en los documentos WO 02/072598, WO 2004/0007521 y EP 1568706 como agonistas de FXR. También se ha dado a conocer el compuesto de ácido biliar, ácido 23-metil-ursodesoxicólico (ácido 3-alfa, 7

beta-dihidroxi-5-beta-colan-24-oico) (Hepatology, 1988, 8 (6) , 1571-1576) para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas.

ácido colánico 45 Los moduladores de TGR5 proporcionan métodos de regulación de la homeostasis de ácidos biliares y colesterol, absorción de ácidos grasos y digestión de proteínas e hidratos de carbono. Existe la necesitad de desarrollar moduladores de TGR5 para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades. La presente invención ha identificado compuestos que modulan el TGR5 así como estos compuestos para su uso en el tratamiento de 50 trastornos tales como enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias y enfermedades metabólicas tales como obesidad y sensibilidad a la insulina. Los métodos de uso de los compuestos de la invención también incluyen prevenir trastornos tales como enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias y enfermedades metabólicas, por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, etc.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a moduladores de TGR5 y a su uso para tratar y/o prevenir diversas enfermedades.

La invención está definida por las reivindicaciones. En un aspecto, la descripción se refiere a un compuesto de fórmula A:

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno; R2 es hidrógeno o a-hidroxilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, NH (CH2) mSO3H o NH (CH2) nCO2H; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno; R5 es alquilo no 10 sustituido o sustituido, o arilo; R6 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido, o R5 y R6 tomados junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de tamaño; R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o hidroxilo; R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o tomados juntos R8 y R9 forman un carbonilo; R10 es R3, SO3H; m es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5. En un aspecto, cuando R5 es metilo, R1 es hidroxilo y R3 es hidroxilo o NHCH2CH2SO3H, entonces R4 no es hidrógeno.

En un aspecto de la invención, R1 es hidroxilo y R2 es a-hidroxilo. En un aspecto de la descripción, R1 es hidrógeno o hidroxilo. R1 es hidroxilo. R1 es hidrógeno. R2 es a-hidroxilo. R1 es hidroxilo y R2 es H. R1 es hidroxilo y R2 es H. Al

menos uno de R1 o R2 es hidroxilo. Al menos uno de R1 o R2 es hidrógeno. R1 y R2 son iguales. R1 y R2 son cada 20 uno a-hidroxilo. R1 y R2 son cada uno hidrógeno.

En otro aspecto de la descripción, R10 es R3. R3 es hidroxilo, NH (CH2) mSO3H o NH (CH2) nCO2H. R3 es hidroxilo. R3 no es hidroxilo. R3 es NH (CH2) mSO3H. R3 es NH (CH2) mSO3H y m es 2. R3 es NH (CH2) nCO2H. R3 es NH (CH2) nCO2H y n es 1.

En otro aspecto de la descripción, R4 es hidrógeno o alquilo no sustituido. R4 es hidrógeno.

R4 es alquilo no sustituido. R4 es alquilo no sustituido. R4 es metilo o etilo. R4 es metilo. R4 es etilo. R3 y R4 son iguales. R3 y R4 son diferentes. R3 y R4 son cada uno hidrógeno. R3 es hidroxilo y R4 es hidrógeno. R3 es NH (CH2) mSO3H y R4 es hidrógeno. R3 es NH (CH2) mSO3H, R4 es hidrógeno y m es 2. R3 es NH (CH2) nCO2H y R4 es hidrógeno. R3 es NH (CH2) nCO2H, R4 es hidrógeno y n es 1. R3 es H y R4 es alquilo no sustituido. R3 es OH y R4 es metilo. R3 es OH y R4 es etilo. R3 es OH y R4 es metilo.

En otro aspecto de la invención, R5 es S-metilo o R5 es R-metilo. En un aspecto de la descripción, R5 es alquilo no sustituido o sustituido. R5 está en la configuración S. R5 está en la configuración R. R5 es metilo o etilo. R5 es S-etilo. R5 es R-etilo. R5 es alquilo sustituido, sustituido con fenilo. R5 es bencilo. R5 es S-bencilo. R5 es R-bencilo. R5 es arilo. R5 es fenilo. R4 y R5 son cada uno alquilo no sustituido. R4 y R5 son cada uno alquilo no sustituido, estando R5 en la configuración S y estando R4 en la configuración alfa. R4 y R5 son cada uno alquilo no sustituido y R1 es hidroxilo. R4 y R5 son cada uno alquilo no sustituido y R2 es hidrógeno. R4 y R5 son cada uno alquilo no sustituido, R1

es hidroxilo y R2 es hidrógeno.

En un aspecto de la descripción, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. R2, R3 y R4 son hidrógeno. R2 y R3 son hidrógeno. Al menos uno de R1, R2, R3 o R4 es hidrógeno. Al menos dos de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno. Al menos tres de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno. R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En un aspecto de la descripción, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es OH. R2 y R4 son hidrógeno y R3 es OH. R2 es hidrógeno y R3 es OH. Al menos uno de R1, R2 o R4 es hidrógeno y R3 es OH. Al menos dos de R1, R2 o R4 son hidrógeno y R3 es OH. Todos de R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es OH. R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es OH.

En otro aspecto de la descripción, al menos uno de R1 o R7 es alquilo no sustituido. Al menos uno de R1 o R7 es metilo. Al menos uno de R1 o R7 es etilo. Al menos uno de R1 o R7 es propilo. R1 es metilo. R1 es etilo. R1 es propilo. R7 es metilo. R7 es etilo. R7 es propilo. Tanto R1 como R7 son alquilo no sustituido. Tanto R1 como R7 son metilo. Tanto R1 como R7 son etilo. R7 es hidrógeno. R7 es hidroxilo. R1 es hidrógeno. R1 es hidroxilo. Uno de R1 o R7 es alquilo no sustituido y el otro R1 o R7 es hidrógeno. Uno de R1 o R7 es alquilo no sustituido y el otro R1 o R7 es 55 hidroxilo. Al menos uno de R1 o R7 es alquilo no sustituido y R5 es alquilo no sustituido o sustituido. Al menos uno de R1 o R7 es metilo y R5 es... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula A:

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidroxilo;

R2 es a-hidroxilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, NH (CH2) mSO3H o NH (CH2) nCO2H;

R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno; R5 es metilo; R6 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido;

R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o hidroxilo; R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido;

R9 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o tomados juntos R8 y R9 forman un carbonilo; R10 es R3 o SO3H; m es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

2. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula IA:

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidroxilo;

R2 es a-hidroxilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, NH (CH2) mSO3H o NH (CH2) nCO2H; 45 R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno;

R5 es metilo;

R6 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido;

5 R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o hidroxilo;

m es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y

n es un número entero 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

10

3. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula II:

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidroxilo; R2 es a-hidroxilo;

R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o halógeno; R5 es metilo;

R6 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido; R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o hidroxilo; y R8 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidroxilo, NH (CH2) mSO3H o NH (CH2) nCO2H.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es hidrógeno o alquilo no sustituido.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R8 es hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que tomados juntos R8 y R9 forman un carbonilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-7, en el que m es 2. 40

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-8, en el que n es 1.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R5 está en la configuración S.

11. Composición que comprende el compuesto según las reivindicaciones 2 ó 3, o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal, un solvato o un hidrato del mismo,

para tratar y/o prevenir una enfermedad en un sujeto que lo necesita. 50

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad implica la modulación del receptor TGR5 en un sujeto.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad se selecciona de obesidad, 55 sensibilidad a la insulina, inflamación, colestasis y desaturación biliar.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es diabetes.