Derivados de ácidos biliares como ligandos de FXR para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por FXR.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que R es hidrógeno o alfa-hidroxilo;

el grupo hidroxilo en posición 7 está en la posición alfa o beta;

o un conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de ácidos biliares como ligandos de FXR para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por FXR

Campo de la invención

La presente invención se refiere a moduladores del receptor farnesoide X (FXR) que pueden usarse para el tratamiento de trastornos colestáticos, en particular a derivados de ácidos biliares en los que el C6 contiene un etilo y el grupo carboxilo C24 se transforma en un grupo sulfato.

Antecedentes de la invención

El recetor farnesoide X (FXR) es un receptor nuclear huérfano identificado inicialmente a partir de una biblioteca de ADNc de hígado de rata (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693 (1995)) que está lo más estrechamente relacionado con el receptor de ecdisona de insectos. El FXR es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando que incluye receptores para las hormonas esteroideas, retinoideas y tiroideas (DJ. Mangelsdorf, et al., Cell 83: 841-85 (1995)). El análisis in situy de tipo Northern muestra que FXR se expresa de la manera más abundante en el hígado, el intestino, el riñón y la glándula suprarrenal (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693 (1995) y W. Seol, et al., Mol. Endocrinol. 9: 72-85 (1995)). El FXR se une al ADN como un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis-retinoico (RXR). El heterodímero FXR/RXR se une preferentemente a elementos de respuesta compuestos por dos hemisitios del receptor nuclear del consenso AG(G/T)TCA organizados como una repetición invertida y separados por un único nucleótido (motivo IR-1) (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693 (1995)). Un informe reciente mostró que FXR de rata se activa mediante concentraciones micromolares de farnesoides tales como farnesol y hormona juvenil (BM. Forman, et al., Cell 81: 687-693 (1995)). Sin embargo, estos compuestos no pudieron activar el FXR humano ni el de ratón, dejando en duda la naturaleza del ligando de FXR endógeno. Varios ácidos biliares que se producen de manera natural se unen a y activan FXR a concentraciones fisiológicas (documento PCT WO /3777, publicado el 29 de junio de 2)). Tal como se comenta en el mismo, los ácidos billares que sirven como ligandos de FXR incluyen ácido quenodesoxicólico (CDCA), ácido desoxicólico (DCA), ácido litocólico (LCA) y los conjugados con taurina y glicina de estos ácidos biliares.

Los ácidos biliares son metabolitos del colesterol que se forman en el hígado y se secretan al duodeno del intestino, donde tienen importantes papeles en la solubilización y absorción de lípidos y vitaminas de la dieta. La mayor parte de los ácidos biliares (-95%) se reabsorben posteriormente en el íleon y regresan al hígado por medio del sistema circulatorio enterohepático. La conversión de colesterol en ácidos biliares en el hígado está bajo una regulación por retroalimentación: los ácidos biliares regulan por disminución la transcripción de citocromo P45 7a (CYP7a), que codifica para la enzima que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de ácidos biliares. Existen datos como para sugerir que FXR está implicado en la represión de la expresión de CYP7a por ácidos biliares, aunque el mecanismo preciso sigue sin estar claro (DW. Russell, Cell 97: 539-542 (1999)). En el íleon, los ácidos biliares inducen la expresión de la proteína de unión a ácido biliar intestinal (IBABP), una proteína citoplasmática que se une a ácidos biliares con alta afinidad y que puede estar implicada en el tráfico y la captación celulares. Dos grupos han demostrado ahora que los ácidos biliares median en sus efectos sobre la expresión de IBABP a través de la activación de FXR, que se une a un elemento de respuesta de tipo IR-1 que está conservado en los promotores génicos de IBABP de ser humano, rata y ratón. Por tanto, FXR está implicado en tanto la estimulación (IBABP) como la represión (CYP7a) de genes diana implicados en la homeostasis del colesterol y los ácidos biliares.

El documento EP 1392714 da a conocer ácido 3a,7a-dihidroxi-6a-etil-5p-colan-24-oico (también denominado ácido 6-etil-quenodesoxicólico, 6-EDCA, a continuación en el presente documento), solvatos y conjugados con aminoácido del mismo como agonistas de FXR, que pueden usarse en la preparación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por FXR.

El documento EP 156876 da a conocer derivados de ácido 6-etil-ursodesoxicólico (6-EUDCA) como agonistas de FXR y su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por FXR.

Breve sumario de la invención

Según un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

el grupo hidroxilo en posición 7 está en la posición alfa o beta;

y conjugados con aminoácido, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) está en forma de un derivado de ácido quenodesoxicólico. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) está en forma de un derivado de ácido ursodesoxicólico. Todavía en otra realización, el compuesto de fórmula (I) está en forma de un derivado de ácido cólico.

En otra realización, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal de trietilamonio:

6. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal de sodio:

En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por FXR. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por FXR.

En determinadas realizaciones, la enfermedad o estado mediado por FXR es enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arteriesclerosis, hipercolesterolemia o hiperlipidemia, enfermedad hepática crónica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, enfermedad metabólica, cáncer (es decir, cáncer colorrectal) o indicaciones neurológicas tales como accidente cerebrovascular. En determinadas realizaciones, la enfermedad hepática crónica es cirrosis biliar primaria (CBP), xantomatosis cerebrotendinosa (XCT), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral (CANP), colestasis asociada a septicemia o sobrecrecimiento bacteriano, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (EPIGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante de hígado, regeneración de hígado para trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, tumor maligno intra o extrahepático, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis o deficiencia en alfa 1-antitripsina. En determinadas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal es enfermedad inflamatoria del intestino (Eli) (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), síndrome del intestino irritable (Sil), sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción, colitis posradiación o colitis microscópica. En determinadas realizaciones, la enfermedad renal es nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis

crónica, glomerulopatía crónica del trasplante, nefritis intersticial crónica o enfermedad renal poliquística. En determinadas realizaciones, la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis, arteriosclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. En determinadas realizaciones, la enfermedad metabólica es resistencia a la insulina, diabetes tipo I y tipo II, u obesidad.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se describe en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y conjugados con aminoácido, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el resultado del ensayo de transactivación en un formato de gráfico. Cada punto de datos es el promedio de ensayos por triplicado. CTRL: control; INT-747: 6-ECDCA; UPF-987.

La figura 2 muestra la respuesta a la dosis de INT-747 y UPF-987 en el ensayo de transactivación.

1.

2.

3.

4.

6.

7.

Compuesto de fórmula (I):

en la que R es hidrógeno o alfa-hidroxilo;

el grupo hidroxilo en posición 7 está en la posición alfa o beta;

o un conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:

(i) el grupo hidroxilo en 7 está en la posición alfa y R es hidrógeno;

(ii) el grupo hidroxilo en 7 está en la posición beta y R es hidrógeno; o

(iii) el grupo hidroxilo en 7 está en la posición alfa y R es alfa-hidroxilo.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es:

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es:

Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o conjugado con aminoácido, solvato o sal

9.

11.

12.

13.

14.

farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado mediado por FXR.

Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por FXR.

Compuesto según la reivindicación 7, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad o estado mediado por FXR se selecciona del grupo que consiste en enfermedad hepática crónica, enfermedad hepática colestásica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular y enfermedad metabólica.

Compuesto según la reivindicación 9, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad hepática colestásica o enfermedad hepática crónica se selecciona del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria (CBP), xantomatosis cerebrotendinosa (XCT), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral (CANP), colestasis asociada a septicemia o sobrecrecimiento bacteriano, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (EFIGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante de hígado, regeneración de hígado para trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, tumor maligno intra o extrahepático, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis y deficiencia en alfa 1-antitripsina.

Compuesto según la reivindicación 9, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad gastrointestinal se

selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino (Eli), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable (Sil), sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción, colitis posradiación y colitis microscópica.

Compuesto según la reivindicación 9, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad renal se selecciona del grupo que consiste en nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica del trasplante, nefritis intersticial crónica y enfermedad renal poliquística.

Compuesto según la reivindicación 9, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad cardiovascular se

selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, arteriesclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia.

Compuesto según la reivindicación 9, o conjugado con aminoácido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en resistencia a la insulina, diabetes tipo I y tipo II, y obesidad.