Moduladores de TGR5 y método de uso de los mismos.

Compuesto Ih3e que tiene la estructura química: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable,

hidrato o conjugado de aminoácido taurina o glicina del mismo.

Moduladores de TGR5 y método de uso de los mismos.

Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud europea n.º 08169462.2, presentada el 19 de noviembre de 2008.

Campo de la invención La invención se refiere a un compuesto que modula TGR5 y a composiciones útiles en métodos para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención El receptor TGR5 es un receptor acoplado a proteína G que se ha identificado como un receptor de superficie celular que es sensible a ácidos biliares (BA) . Se ha encontrado que la estructura primaria de TGR5 y su receptividad a ácidos biliares se conservan altamente en TGR5 entre ser humano, bovino, conejo, rata y ratón, y por tanto sugiere que TGR5 tiene importantes funciones fisiológicas. Se ha encontrado que TGR5 se distribuye ampliamente en no sólo tejidos linfoides sino también en otros tejidos. Se han detectado altos niveles de ARNm de TGR5 en placenta, bazo y monocitos/macrófagos. Se ha mostrado que los ácidos biliares inducen internalización de la proteína de fusión de TGR5 desde la membrana celular hasta el citoplasma. Kawamata et al. 2003, J. Bio. Chem., 278, 9435. Se ha encontrado que TGR5 es idéntico a hGPCR19 notificado por Takeda et al. 2002, FEBS Lett. 520, 97-101.

TGR5 está asociado con la acumulación intracelular de AMPc, que se expresa ampliamente en diversos tipos celulares. Mientras que la activación de este receptor de membrana en macrófagos disminuye la producción de citocinas pro-inflamatorias (Kawamata, Y., et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440) , la estimulación de TGR5 por BA en adipocitos y miocitos potencia el gasto de energía (Watanabe, M. et al. Nature. 2006, 439, 484-489) . Este último efecto implica la inducción dependiente de AMPc de yodotironina desyodasa tipo 2 (D2) que, convirtiendo localmente T4 en T3, da lugar a un aumento de la actividad de hormonas tiroideas. De acuerdo con el papel de TGR5 en el control del metabolismo energético, ratones deficientes en TGR5 hembra muestran una acumulación de grasa significativa con aumento del peso corporal cuando se los exponen a una dieta alta en grasa, lo que indica que la falta de TGR5 disminuye el gasto de energía y provoca obesidad (Maruyama, T., et al. J. Endocrinol. 2006, 191, 197-205) . Además, y en línea con la implicación de TGR5 en la homeostasis de la energía, también se ha notificado que la activación por ácidos biliares del receptor de membrana promueve la producción de péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) en líneas celulares enteroendocrinas de murino (Katsuma, S., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390) . Basándose en todas las observaciones anteriores, TGR5 es una diana atractiva para el tratamiento de enfermedad por ejemplo, obesidad, diabetes y síndrome metabólico.

Además del uso de agonistas de TGR5 para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicas, los compuestos que modulan moduladores de TGR5 también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central así como enfermedades inflamatorias (documentos WO 01/77325 y WO 02/84286) . Los moduladores de TGR5 también proporcionan métodos de regulación de la homeostasis de colesterol y ácidos biliares, absorción de ácidos grasos y digestión de hidratos de carbonos y proteínas.

En la bibliografía se han descrito relativamente pocos ejemplos de agonistas de TGR5. Recientemente, se han notificado derivados sustituidos con 23-alquilo y disustituidos con 6, 23-alquilo de ácido quenodesoxicólico (CDCA) , tal como el compuesto ácido 6a-etil-23 (S) -metilquenodesoxicólico mostrado a continuación, como agonistas potentes y selectivos de TGR5 (Pellicciari, R.; et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 4265-4268) .

En particular, la metilación (configuración S) en la posición C23 de ácidos biliares (BA) naturales confiere una selectividad marcada por la activación de TGR5 con respecto a FXR (receptor farnesoide X) , mientras que la sustitución con 6a-alquilo aumenta la potencia en ambos receptores. Algunos ejemplos de otros agonistas de TGR5 incluyen éster bencílico del ácido 6-metil-2-oxo-4-tiofen-2-il-1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (documento WO004067008, Takeda Chemical Industries LTD, Japón, 2004) y ácido oleanoico (Sato, H. et al. Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2007, 362, 793-798; Ito, F. et al. documento WO2004067008, 2004) . Más recientemente, la primera síntesis de ácido quenodesoxicólico enantiomérico (CDCA) y ácido litocólico (LCA) ha permitido acceso al estudio de la especificidad de la interacción de BA naturales con TGR5 (Katona, B. W. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 6048-6058) .

Los agonistas de TGR5 recientemente desarrollados también han proporcionado por primera vez una diferenciación farmacológica de efectos genómicos frente a no genómicos de BA y también han permitido estudios de la relación estructura-actividad informativos, por ejemplo, se ha encontrado que la presencia de un bolsillo de unión auxiliar en TGR5 desempeña un papel fundamental en la determinación de la selectividad de ligando (véase, Pellicciari, et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 4265-4268) . En este contexto, la disponibilidad de moduladores de TGR5 más potentes y selectivos es necesaria para identificar adicionalmente características adicionales que afectan a la activación del receptor y caracterizan las acciones fisiológicas y farmacológicas de este receptor con el fin de entender mejor su relación con la prevención y el tratamiento de una enfermedad.

Para este fin, de particular interés eran las propiedades biológicas y fisicoquímicas del compuesto ácido cólico (AC) , que tiene la estructura mostrada a continuación:

El ácido cólico es un ácido biliar primario en ser humano y muchas especies animales, también notificado como uno de los principales componentes junto con la bilirrubina de Calculus Bovis, una medicina china tradicional altamente valorada (Chen, X, Biochem. Pharmacol. 2002, 63, 533-541) . El ácido cólico (CA) difiere del ácido quenodesoxicólico (CDCA) y sus derivados descritos anteriormente por la presencia en C-12 de un grupo alfa-hidroxilo adicional orientado en el lado polar de la molécula. Esta diferencia estructural “menor” explica las características fisicoquímicas y biológicas notablemente diferentes de estos dos ácidos biliares. Con respecto a CDCA, CA protonado es aproximadamente 4 veces más soluble y relativamente menos detergente como resultado de su polaridad y equilibrio hidrófobo/hidrófilo. Además, CA carece de actividad hacia el receptor FXR (CE50 > 100 !M) mientras que muestra actividad agonista moderada sobre TGR5 (CE50 = 13, 6 !M) . Como consideración incluso más importante, se notificó anteriormente que la administración farmacológica de CA al 0, 5% p/p en ratones obesos inducidos por la dieta previene y trata eficazmente el síndrome metabólico (Katsuma, S., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386) . Aunque este estudio proporcionó resultados interesantes relacionados con las funciones endocrinas de ácidos biliares, la alta dosificación requerida (un 0, 5% p/p) todavía limitaba la prueba de concepto referente a la relevancia terapéutica de TGR5 en el contexto de enfermedades metabólicas, puesto que la modulación de otras dianas y dianas desconocidas no podía descartarse a esa dosis. Un problema adicional era también el riesgo asociado con pruebas a alta dosis de CA en ensayos clínicos debido a la producción del metabolito secundario tóxico de BA DCA a través de 7a-deshidroxilación por bacterias intestinales extensa y eficaz (Nagengast,

F. M., Eur. J. Cancer, 1995, 31A, 1067) .

Por tanto, hay una necesidad del desarrollo de moduladores de TGR5 para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades. La presente invención ha identificado compuestos que modulan TGR5 así como su uso para tratar o prevenir una enfermedad.

Sumario de la invención La presente descripción se refiere a moduladores de TGR5 y a su uso para tratar y/o prevenir diversas enfermedades. La invención se refiere al compuesto según la fórmula Ih3e:

(Ih3e) o una sal, hidrato, o conjugado de aminoácido glicina o taurina del mismo. La invención incluye una composición que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o conjugado de aminoácido taurina o glicina del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un compuesto para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad en un sujeto. La invención también incluye el uso de una composición o compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato... [Seguir leyendo]

1. Compuesto Ih3e que tiene la estructura química:

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o conjugado de aminoácido taurina o glicina del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un conjugado de aminoácido glicina.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un conjugado de aminoácido taurina.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según la reivindicación 1, 4 ó 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto según la reivindicación 1, 4 ó 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto, en el que la enfermedad se selecciona de enfermedad metabólica, enfermedad inflamatoria, enfermedad hepática, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad cardiaca, enfermedad renal, cáncer y enfermedad gastrointestinal.

8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es diabetes.

9. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es obesidad.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad es diabesidad.

11. Kit para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto, en el que el kit comprende un compuesto según la reivindicación 1, 4 ó 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.