Ticagrelor para tratamiento de aneurismas aórticos abdominales.

Uso del compuesto {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β

]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)- 3H-1,2,3- triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales.

Ticagrelor para tratamiento de aneurismas aórticos abdominales Campo de la Invención

La presente invención se dirige al uso de un antagonista del receptor P2Yi2 (también conocido como P2T, P2YAdp o P2Tac) en el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales.

Antecedentes de la Invención

El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una forma frecuente de enfermedad aterotrombótica, que se relaciona altamente con la edad y género (Bengtsson H at el. (1996), Ann N Y Acad Sci 8:1-24). La fisiopatología del AAA implica la proteólisis de la matriz extracelular (Michel JB (21), Arterioscler Thromb Vaso Biol 21: 1389-1392), la desaparición de células del músculo liso (SMC) (Michel JB (23), Arterioscler Thromb Vaso Biol 23: 2146-2154), infiltración inflamatoria de células, y ausencia de curación y colonización celular (Fontaine V et al. (24), Am J Pathol 164:277-287). Se ha mostrado recientemente que la biología dinámica del trombo mural, que incluye fibrinogénesis luminal (Touat Z et al. (26), Am J Pathol 168: 122-13) y la fibrinólisis abluminal (Carrell TW et al. (26), Vascular 14:9-16; Fontaine V et al. (22), Am J Pathol 161:171-171), cumple una función significativa en la progresión del AAA. En este contexto, la interacción entre los agregados de plaquetas activadas y repoblación de leucocitos polimorfonucleares (PMN) (Sarda-Mantel L et al. (26), Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:2153-2159; Touat et al., 26) cumple una función importante en ausencia de la curación celular (Fontaine V et al. (24), Am J Pathol 164:277-287).

Se conocen los estudios que muestran que las plaquetas se acumulan en AAA y que apoyan el efecto de fármacos antiplaquetarios en el manejo de esta afección (Etani Fl et al., The Japanese Journal of Nuclear medicine (1992) 29(4): 651-657). El uso de agentes antiplaquetarios en pacientes con AAA se reporta en Lloyd GM et al. (24), Journal of Vascular surgery 4(1): 691-697. Las terapias comunes de AAA se revisan por ejemplo en Diehm N et al. (25), Vasa-Journal of Vascular Diseases 34(4): 217-223.

Se ha encontrado que la adenosina 5-difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de receptor P2Y12 se encuentra en la membrana de las plaquetas. El receptor P2Y12 (también conocido como P2t, P2YAdp o P2Tac)) es un receptor acoplado a proteína G implicado principalmente en la mediación de la activación plaquetaria/agregación. Se han descrito las características farmacológicas de este receptor, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al. (1994), Br. J. Pharmacology, 113, 157-163, y Fagura et al. (1998), Br. J. Pharmacology, 124, 157-164. Se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213).

La Solicitud de Patente Internacional WO 99/5143 describe genéricamente una serie de compuestos de triazolo [4,5-d] pirimidina que tienen actividad como antagonistas de P2t (también conocidos como P2Y12, P2YADp o P2Tac). Recientemente, se ha descrito una nueva clase de antagonistas del receptor P2j directos (sin profármacos) que ofrece mejoras significativas sobre otros agentes antitrombóticos. La Solicitud de Patente Internacional WO /34283 describe nuevos antagonistas del receptor P2T directos, que incluyen los compuestos de fórmula (I). Las formas cristalinas y amorfas de un compuesto de triazolo (4,5-d) pirimidina se describen en el documento WO1/92262.

El uso de {1S-[1a,2a,3(3(1S*,2R*),5(3]}-3-(7-{[2-(3,4-d¡fluorofen¡l) ciclopropiljamino}-5-(propiltio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5- d] pirimidin-3-il) -5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol como agente terapéutico antiplaquetario, su acción como antagonista de P2Yi2(P2t) y estudios pre-clínicos y clínicos se revisan en Owen RT et al. (27), Drugs of the Future 32(1): 845-853. El documento EP 1 493 745 A1 describe el uso de este compuesto como agente antiplaquetario para uso en el tratamiento de complicación trombótica arterial.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Prevención de expansión aneurismática mediante el tratamiento del Compuesto (A). La medición del diámetro aneurismático externo después de inducción de aneurisma en el Día 1 (a) y Día 42 (b). El diámetro externo es similar en control (cuadrado blanco) y ratas tratadas con Compuesto (A) (cuadrado negro) después de 1 días (a), pero es significativamente inferior en el grupo de compuesto (A) después de 42 días de tratamiento (b). (c) El aumento en el diámetro aneurismático es similar para los dos grupos en el Día 1 pero se reduce significativamente en las ratas tratadas con el compuesto (A) (barras negras) en el Día 42. De hecho, no se observa aumento en el diámetro aneurismático entre los Días 1 y 42 para las ratas tratadas con el compuesto (A). **, P <.1.

Figura 2. Inhibición del desarrollo de trombo mural mediante el tratamiento del Compuesto (A), (a) teñido rojo con Picro sirius de aneurismas representativos de ratas de control (Izquierda) y ratas tratadas con el compuesto (A) (derecha) en el Día 42. El diámetro del área aórtica y del trombo (T) es más grande en aneurismas de ratas de control cuando se compara con ratas tratadas con el compuesto (A). Observe que la deposición de colágeno (teñido rojo) dentro del trombo solo se observa en el grupo de compuesto (A), (b) El área del trombo/área de la pared aumenta entre los Días 1 y 42 en ambos grupos de ratas pero se reduce significativamente mediante el tratamiento del Compuesto (A) (barras negras) ambos en los Días 1 y 42. (c) Los análisis intragrupo muestran que el diámetro aneurismático más grande en el Día 42 se asocian con un área de trombo mayor (R2 =.13 y R2 =.4 para ratas de control (círculos blancos) y ratas tratadas con el compuesto (A) (círculos negros), respectivamente, P <.5). (d) Inmunoteñido de CD41 (integrina alib, un marcador de plaquetas) dentro del trombo mural de aneurismas de ratas de control (izquierda) y ratas tratadas con el compuesto (A) (derecha) en el Día 42. L: lumen aórtico. La cuantificación de teñido muestra que el tratamiento para 42 días con Compuesto (A) reduce significativamente el tamaño relativo del área positiva a CD41 dentro del trombo mural cuando se compara con aquel observado en el grupo de control. Aumentos originales, x2. *,P<.5; **,P<.1.

Figura 3. Inhibición de infiltración inflamatoria mediante el tratamiento del Compuesto (A), (a) Inmunoteñido de PMNs dentro del trombo mural de aneurismas de ratas de control (izquierda) y ratas tratadas con el compuesto (A) (derecha) en el Día 42. Cuantificación de infiltración PMN dentro del trombo mural y la pared en el Día 1 (panel medio) y 42 (panel inferior). Después de 1 y 42 días, los PMN se encuentran principalmente dentro del trombo mural de aneurismas de control (barras blancas). El tratamiento con Compuesto (A) (barras negras) inhiben la infiltración de PMNs en el trombo en ambos momentos, (b) Inmunoteñido de macrófagos dentro del trombo mural de aneurismas de ratas de control (izquierda) y ratas tratadas con el compuesto (A) (derecha) en el Día 42. Cuantificación de infiltración de macrófago en el trombo mural y la pared en el Día 1 (panel medio) y 42 (panel inferior). Se encuentran los macrófagos dentro del trombo mural así como también en la pared de aneurismas de control (barras blancas). Después de 42 días, se presentan más macrófagos dentro de la pared que en el trombo. El tratamiento del Compuesto (A) (barras negras) inhibe la infiltración de macrófagos dentro del trombo en ambos momentos. La reducción en el contenido de macrófago dentro de la pared después de 1 o 42 días del tratamiento del Compuesto (A) no alcanza significancia estadística. L: lumen aórtico. Aumentos originales, x2. *, P <.5; **,P<.1.

Figura 4. Expresión de MMP-9 reducida con el tratamiento del Compuesto (A), (a) inmunoteñido de MMP-9 dentro del trombo mural de aneurismas de ratas de control (izquierda) y ratas tratadas con el compuesto (A) (derecha) en el Día 42. Cuantificación de teñido de MMP- 9 en el Día 42 muestra que el área ocupada por el teñido de MMP-9 con relación al área de la pared más grande dentro del trombo que dentro de la pared en aneurismas de control (barras blancas). El tratamiento del Compuesto (A) reduce fuertemente el tamaño del área positiva a MMP-9 tanto dentro del trombo como la pared (barras negras). L: lumen aórtico. Aumentos originales, x2. **, P <.1; ***, P <.1. (b) Se presenta una correlación positiva entre el tamaño del área positiva a MMP- 9 dentro del trombo y el área de trombo total en el Día 42 cuando todas las ratas se consideran (controla, círculos blancos; tratado con Compuesto (A), círculos negros), R2... [Seguir leyendo]

1. Uso del compuesto {1 S-[1 a,2a,3(3(1 S*,2R*),5(3]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)c¡clopropil]amino}-5-(propiltio)- 31-1-1,2,3- triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales.

2. El compuesto {1S-[1a,2a,3(3(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H- 1,2,3-

triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi) ciclopentano-1,2-diol para uso en el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales.