Terapia de combinación con acetato de glatiramer y mitoxantrona para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Uso de acetato de glatiramer en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una forma de esclerosis múltiple,

que comprende administrar periódicamente a un sujeto una cantidad de acetato de glatiramer y una cantidad de mitoxantrona, en donde las cantidades cuando se consideran juntas son eficaces para aliviar un síntoma de la forma de esclerosis múltiple en el sujeto y de este modo tratar al sujeto.

Terapia de combinación con acetato de glatiramer y mitoxantrona para el tratamiento de la esclerosis múltiple Campo de la invención La presente invención se refiere a la terapia de combinación para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención Una de las enfermedades neurológicas más comunes en los adultos humanos es la esclerosis múltiple. Esta afección es una enfermedad del SNC inflamatoria, crónica, caracterizada patológicamente por la desmielinización. Hay cinco formas principales de esclerosis múltiple: 1) esclerosis múltiple benigna; 2) esclerosis múltiple remitenterecurrente (EMRR) ; 3) esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMSP) ; 4) esclerosis múltiple progresiva primaria 10 (EMPP) ; y 5) esclerosis múltiple progresiva recidivante (EMPR) . La esclerosis múltiple benigna se caracteriza por 1-2 exacerbaciones con recuperación completa, discapacidad no duradera y sin progresión de la enfermedad durante 10-15 años después de la aparición inicial. Sin embargo, la esclerosis múltiple benigna puede evolucionar a otras formas de esclerosis múltiple. Los pacientes que padecen EMRR experimentan exacerbaciones o recaídas esporádicas, así como periodos de remisión. Las lesiones y signos de pérdida axonal pueden ser o no visibles en la 15 RM para los pacientes con EMRR. La EMSP puede evolucionar a EMRR. Los pacientes aquejados de EMSP tienen recaídas, un grado de recuperación decreciente durante las remisiones, remisiones menos frecuentes y deficiencias neurológicas más pronunciadas que los pacientes de EMRR. Son visibles en la RM ventrículos agrandados, que son marcadores de atrofia del cuerpo calloso, centro de la línea media y médula espinal, de los pacientes con EMSP. La EMPP se caracteriza por una progresión constante de deficiencias neurológicas crecientes sin brotes o remisiones definidos. Son evidentes las lesiones cerebrales, daño difuso de la médula espinal y signos de pérdida axonal en la RM de los pacientes con EMPP. La EMPR tiene periodos de exacerbaciones agudas a la vez que avanza junto con el desarrollo de deficiencias neurológicas crecientes sin remisiones. Las lesiones son evidentes en las RM de los pacientes que padecen EMPR (Esclerosis múltiple: su diagnóstico, síntomas, tipos y etapas) .

Los investigadores han planteado la hipótesis de que la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria (Compston; Hafler and Weiner; Olsson) . Una hipótesis autoinmunitaria está apoyada por el modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) de esclerosis múltiple, donde la inyección de determinados componentes de mielina en animales genéticamente susceptibles conduce a la desmielinización del SNC mediada por linfocitos T (Parkman) . Otra teoría relacionada con la patogénesis de la esclerosis múltiple es que un virus, bacteria u otro agente, precipita una respuesta inflamatoria en el SNC, que conduce a la destrucción de la mielina directa o indirecta (“bystander”) , potencialmente con un componente autoinmunitario inducido (Lampert; Martyn) . Otro modelo experimental de esclerosis múltiple, el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (TMEV) (Dal Canto and Lipton; Rodriguez et al.) , apoya la teoría de que un agente extraño inicia la esclerosis múltiple. En el modelo de TMEV, la inyección del virus produce desmielinización de la médula espinal.

El acetato de glatiramer (GA) , también conocido como Copolímero-1, ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) (Lampert, P.W.) . Las inyecciones subcutáneas diarias de acetato de glatiramer (20 mg/inyección) reducen las tasas de recaída, la progresión de la discapacidad, aparición de nuevas lesiones por resonancia magnética (RM) , (Johnson, K.P. et al.) y la aparición de “agujeros negros" (Filippi, M. et al.) .

COPAXONE® es la marca de producto de una formulación que contiene acetato de glatiramer como principio activo. El acetato de glatiramer está aprobado para reducir la frecuencia de las recaídas en la esclerosis múltiple remitente

recurrente. El acetato de glatiramer consiste en sales de acetato de polipéptidos sintéticos que contienen 4 aminoácidos naturales: ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, con una fracción molar media en COPAXONE® de 0, 141, 0, 427, 0, 095 y 0, 338, respectivamente. En COPAXONE®, el peso molecular medio del acetato de glatiramer es 4.700-11.000 daltons. Químicamente, el acetato de glatiramer se denomina polímero de ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina y L-tirosina, acetato (sal) . Su fórmula estructural es:

(Glu, Ala, Lys, Tyr) x·CH3COOH

(C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3) x·XC2H4O2

CAS -147245-92-9.

El régimen de administración recomendado de COPAXONE® para la esclerosis múltiple remitente-recurrente es 20 mg por día inyectados por vía subcutánea (Physician’s Desk Reference; véase también las patentes de EE.UU.

3.849.550; 5.800.808; 5.858.964. 5.981.589; 6.048.898; 6.054. 430; 6.214.791; 6.342.476; y 6.362.161) .

NOVANTRONE®, la realización comercial de la mitoxantrona, está indicada para reducir la discapacidad neurológica y/o la frecuencia de recaídas clínicas en pacientes con esclerosis múltiple progresiva (crónica) secundaria, progresiva recidivante o remitente-recurrente que empeora (es decir, pacientes cuyo estado neurológico es significativamente anormal entre recaídas) . NOVANTRONE® no está indicado en el tratamiento de pacientes con 55 esclerosis múltiple progresiva primaria (Physician’s Desk Reference) .

NOVANTRONE® (dihidrocloruro de mitoxantrona) es una antracenodiona antineoplásica sintética para uso intravenoso. La fórmula molecular es C22H28N4O6·2HCl y el peso molecular es 517, 41. El nombre químico es dihidrocloruro de 1, 4-dihidroxi-5, 8-bis[[2-[ (2-hidroxietil) amino]etil]amino]-9, 10-antracenodiona y la fórmula estructural es:

La dosificación recomendada de NOVANTRONE® es 12 mg/m2 dada como una infusión intravenosa corta (aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses (Physician’s Desk Reference) .

Un artículo de revisión de Weilbach, F.X. et al (CNS Drugs, 1999, 11 (2) , p. 133-167) describe las opciones de tratamiento que se están investigando para la modificación del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple. Esta revisión describe alrededor de 80 agentes, incluyendo el acetato de glatiramer y la mitoxantrona, que se han usado en ensayos clínicos de la esclerosis múltiple. Los autores contemplan el uso de combinaciones de fármacos para dirigirse a diferentes fases de la enfermedad, y sugieren que son de interés varias combinaciones de IFN-ß con otros fármacos. Sin embargo, los autores advierten que las combinaciones de tratamientos pueden producir efectos impredecibles que pueden incluso emporar el curso de la enfermedad en pacientes individuales.

La administración de dos fármacos para tratar una afección dada, tal como una forma de esclerosis múltiple, provoca una serie de potenciales problemas. Las interacciones in vivo entre dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco individual están relacionados con su absorción, distribución y eliminación. Cuando se introducen dos fármacos en el cuerpo, cada fármaco puede afectar a la absorción, distribución y eliminación del otro, y por lo tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industr y . In vivo drug metabolism/drug interaction studies - study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling) . Por lo tanto, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma afección, es impredecible si cada uno complementará, no tendrá efecto o interferirá con la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.

La interacción entre dos fármacos no solo puede afectar a la actividad terapéutica prevista de cada fármaco, sino que la interacción puede aumentar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industr y . In vivo drug metabolism/drug interaction studies -study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling) . La interacción también puede aumentar o reducir los efectos secundarios de cada fármaco. Por lo tanto, tras la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, son impredecibles los cambios que se producirán en el perfil de efectos secundarios negativos de cada fármaco.

Además, es difícil predecir con precisión cuando se pondrán de manifiesto los efectos de la interacción entre dos fármacos. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden ponerse de manifiesto... [Seguir leyendo]

1. Uso de acetato de glatiramer en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una forma de esclerosis múltiple, que comprende administrar periódicamente a un sujeto una cantidad de acetato de glatiramer y una cantidad de mitoxantrona, en donde las cantidades cuando se consideran juntas son eficaces para aliviar un síntoma de la forma de esclerosis múltiple en el sujeto y de este modo tratar al sujeto.

2. Uso de mitoxantrona en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una forma de esclerosis múltiple, que comprende administrar periódicamente a un sujeto una cantidad de acetato de glatiramer y una cantidad de mitoxantrona, en donde las cantidades cuando se consideran juntas son eficaces para aliviar un síntoma de la forma de esclerosis múltiple en el sujeto y de este modo tratar al sujeto.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde la forma de esclerosis múltiple es la esclerosis múltiple remitente-recurrente.

4. Uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el sujeto es un ser humano.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde cada una de la cantidad de acetato de glatiramer cuando se considera sola y la cantidad de mitoxantrona cuando se considera sola, es eficaz para aliviar el síntoma de la forma de esclerosis múltiple.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la cantidad de acetato de glatiramer cuando se considera sola, la cantidad de mitoxantrona cuando se considera sola, o cada una de dichas cantidades cuando se considera sola, no son eficaces para aliviar el síntoma de la forma de esclerosis múltiple.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el síntoma es la frecuencia de recaídas, la frecuencia de la exacerbación clínica o la acumulación de discapacidad física.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la cantidad de acetato de glatiramer está en el intervalo de 10 a 600 mg/semana.

9. Uso según la reivindicación 8, en donde la cantidad de acetato de glatiramer es 300 mg/semana.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la cantidad de acetato de glatiramer está en el intervalo de 50 a 150 mg/día, preferiblemente 100 mg/día, o en donde la cantidad de acetato de glatiramer está en el intervalo de 10 a 80 mg/día.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde la cantidad de acetato de glatiramer es 20 mg/día.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración periódica del acetato de glatiramer se realiza cada día.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración periódica del acetato de glatiramer se realiza dos veces al día con una mitad de la cantidad.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración periódica del acetato de glatiramer se realiza una vez cada 5 a 9 días.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la administración del acetato de glatiramer precede sustancialmente a la administración de la mitoxantrona.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la administración de la mitoxantrona precede sustancialmente a la administración del acetato de glatiramer.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde la administración del acetato de glatiramer se realiza por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intraocular u oral y la administración de la mitoxantrona se realiza por vía intravenosa.

18. Uso según la reivindicación 17, en donde la administración del acetato de glatiramer se realiza por vía subcutánea y la administración de la mitoxantrona se realiza por vía intravenosa.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o 16-18, en donde la administración del acetato de glatiramer se realiza diariamente por inyección subcutánea dos semanas después de la última administración de mitoxantrona.

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramer y una cantidad de mitoxantrona, en donde las cantidades cuando se consideran juntas son eficaces para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde cada una de la cantidad de acetato de glatiramer cuando se considera sola y la cantidad de mitoxantrona cuando se considera sola, es eficaz para aliviar el

síntoma de la esclerosis múltiple.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en donde la cantidad de acetato de glatiramer cuando se considera sola o la cantidad de mitoxantrona cuando se considera sola, o cada una de dichas cantidades cuando se considera sola, no son eficaces para aliviar el síntoma de la esclerosis múltiple.

23. Un envase que comprende i) una primera composición farmacéutica que comprende una cantidad de acetato de glatiramer y un vehículo farmacéuticamente aceptable; ii) una segunda composición farmacéutica que comprende una cantidad de mitoxantrona y un vehículo 10 farmacéuticamente aceptable; y

iii) instrucciones para el uso de la primera y la segunda composiciones farmacéuticas juntas para aliviar un síntoma de una forma de esclerosis múltiple en un sujeto. 24. El envase de la reivindicación 23, en donde la cantidad de acetato de glatiramer es 300 mg. 25. El envase de la reivindicación 23, en donde la cantidad de acetato de glatiramer es 20 mg.

26. El envase de la reivindicación 23, 24 ó 25, en donde las instrucciones están de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19.