RACEMIZACION Y SEPARACION ENANTIOMERICA DE CLOPIDOGREL.

Procedimiento de preparación de base libre de clopidogrel (S) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una mezcla de base libre de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en un hidrocarburo C 5 a C 12 para precipitar alcanforsulfonato de clopidogrel (S); y

b) convertir el alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Racemización y separación enantiomérica de clopidogrel.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la estereoquímica del clopidogrel.

Antecedentes de la invención

La aterosclerosis es la acumulación de placa en las paredes de las arterias lo que conduce a un engrosamiento y una reducción de la elasticidad de las arterias. La aterosclerosis es consecuencia del daño producido en la capa interior de la arteria. El daño lo causan las actividades normales y las enfermedades tales como el elevado colesterol, la presión arterial elevada, el fumar y las infecciones.

Las placas se forman en las paredes interiores de las arterias los lugares de daño. Las placas comprenden principalmente tejido graso y células de músculo liso. La formación de placa frecuentemente conduce a la coagulación de la sangre resultante de la agregación de las plaquetas en los lugares de daño. Esta coagulación puede producir una reducción o eliminación del flujo sanguíneo en órganos vitales lo que produce ataques cardíacos u otros trastornos serios. La placa también puede romperse y liberar coágulos de sangre a través de la arteria, referidos como trombos, que si se depositan en vasos sanguíneos menores pueden bloquear por completo el flujo de la sangre.

La actividad antiplaquetaria es deseable en la lucha contra las frecuentemente fatales consecuencias de la aterosclerosis. El clopidogrel es un inhibidor de la agregación inducida de las plaquetas que actúa mediante la inhibición de la unión del difosfato de adenosina a su receptor. El clopidogrel se metaboliza en el hígado a la forma activa. Su actividad antiplaquetaria es extensa en el sentido de que inhibe toda actividad plaquetaria incluso hasta diez días después de su administración.

El nombre químico del propidogrel es metil (+)-(S)-a-(o-clorofenil)-6-7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato. Tienen la siguiente estructura:

El clopidogrel se da a conocer en la patente US nº 4.529.596 (EP99802, JP 59027895), nº 6.258.961, nº 5.036.156 (EP420706, JP 3120286), nº 6.080.875 (EP 971915, JP 2001513806), nº 6.180.793 (EP 981529, JP 2001525829), FR 2769313 patente US nº 4.529.596 dan a conocer una mezcla racémica de clopidogrel y procedimientos de preparación de dicha mezcla. La patente US nº 5.036.156 da a conocer un procedimiento para la preparación de un intermedio en la síntesis de clopidogrel, ácido 2-cloro-a-bromofenil acético y un procedimiento para la condensación de su éster metílico con tetrahidrotioceno piridina. El documento FR 2769313 da a conocer un intermedio en la síntesis del metil éster del ácido clopidogrel (R)-2-bencensulfoniloxi-2-(2-clorofenil)acético y procedimientos para su preparación. El documento FR2769313 además da a conocer la conversión del éster a clopidogrel mediante sustitución nucleofílica con tetrahidrotienopiridina. La patente US nº 5.036.156 da a conocer la preparación de los derivados de piridina mediante reacción de un benzaldeído con tribromometano e hidróxido de potasio en agua y en presencia de un disolvente inerte.

La actividad inhibidora de las plaquetas de clopidogrel lo hace un fármaco efectivo para la reducción de la incidencia del ictus isquémico, los ataques cardíacos o la claudicación debida a las enfermedades vasculares tales como la aterosclemsis mediante la inhibición de la agregación de las plaquetas, el clopidogrel reduce la posibilidad del bloqueo arterial, evitando así el ictus y los ataques cardíacos. La patente US nº 5.576.328 describe un procedimiento destinado a la prevención de los eventos de isquemia secundarios mediante la administración de clopidogrel, y se incorpora a la presente memoria como referencia.

Estudios recientes han demostrado que el clopidogrel es más efectivo en el bloqueo de la agregación de las plaquetas que la aspirina y que es mucho más suave en el tracto gastrointestinal. El clopidogrel es más efectivo que la aspirina incluso a dosis muy inferiores. Una dosis de 75 mg de base equivalente se ha demostrado que es más efectiva que una dosis de 325 mg de aspirina. Además de ser más efectivo, el clopidogrel produce mucha menos hemorragia gastrointestinal que la aspirina.

El clopidogrel se administra como su sal de bisulfato (sulfato ácido). El bisulfato de clopidogrel tiene la fórmula empírica C₁₆H₁₆ClNO₂S•H₂SO₄. Actualmente se comercializa como pastillas PLAVIX®, que comprenden aproximadamente 98 mg de bisulfato de clopidogrel, que es equivalente a 75 mg de clopidogrel base. El PLAVIX® es un polvo blanco blanquecino prácticamente insoluble en agua a pH neutro pero muy soluble a pH ácido. Se disuelve fácilmente en metanol, algo en cloruro de metileno y poco en éter etílico.

El enantiómero (S) del clopidogrel es particularmente preferido ya que es el compuesto farmacéuticamente activo.

La patente US nº 6.080.875 (EP 971915, JP 2001513806 prepara (S) clopidogrel mediante la reacción de 2-tienilglicidato sódico con (S) 2-cloro fenilglicina en presencia de cianoborohidruro.

La patente US nº 6.180.793 (EP 981.529, JP 2001525819) y las publicaciones relacionadas WO 98/51681, WO 98/51682 y WO/51689 preparan el enantiómero (S) mediante procedimientos que controlan la quiralidad de los intermedios utilizados en la síntesis de clopidogrel con el fin de reducir la formación del enantiómero (R). La patente US nº 6.180.793 y arte relacionado dan a conocer procedimientos de síntesis de (S) clopidogrel mediante la reacción de una forma activada de 2-tiofeno etanol con (S)2-clorofenil glicinamide (S)-2-clorofenil-a-amino acetonitrilo o (S)2-clorofenil glicinmetiléster. Después de la condensación, el compuesto resultante se cicliza, hidroliza y esterifica.

El documento WO 98/39286 da a conocer un procedimiento de racemización para los ésteres de fenil glicina. Una mezcla de enantiómeros de ésteres de fenil glicina se trata con un compuesto de carbonilo en presencia de un ácido carboxílico y un solo enantiómero de un ácido a-aminoácido N-protegido como agente para resolverlos. La formación de un intermedio imino resulta en la racemización del producto inicial y la precipitación de una sola de las sales diestereoisómeras. Después de la hidrólisis de la sal, se obtiene un solo enantiómero del éster de fenil glicina.

La patente US nº 4.847.265 (EP 291459, JP 63203684) da a conocer procedimientos para separa uno de otro los enantiómeros de clopidogrel mediante la cristalización selectiva del alcanforsulfonato del enantiómero (S). La patente 265 da a conocer la cristalización del enantiómero (S) a partir de fimetilformamida ("DMF"), cetonas y alcoholes, aunque principalmente se da a conocer la cristalización con acetona. La patente US nº 5.132.435 (EP 465358, JP 3055819), 6.215,005 y 6.258.961 también dan a conocer la separación del enantiómero (S) de clopidogrel mediante cristalización del alcanforsulfonato en acetona.

La patente US nº 5.204.469 (EP 466569, JP 4230387) da a conocer un procedimiento enantioselectivo para la síntesis de clopidogrel mediante reacción de (+)-2-cloro fenilglicina y una forma activada de 2-tiofeno etanol seguido de ciclización con formaldehído.

El documento WO 00/27840 (EP 1129087) da a conocer la utilización de una base para racemizar un intermedio de amida en la síntesis de clopidogrel. El procedimiento de WO 00/27840 requiere pasar a través de un intermedio de amida, que no siempre se utiliza en la preparación de clopidogrel, como se ilustra mediante los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención. Es ventajoso preparar clopidogrel, y a continuación racemizar el propidogrel en lugar del intermedio, con el fin evitar la necesaria conversión del intermedio de amida a un éster tal como requiere WO 00/27840. El documento WO 02/059128 también generalmente da a conocer la racemización de un intermedio de clopidogrel y clopidrogel con una cantidad equimolar de una base, aunque no se proporciona un ejemplo relativo a la racemización de clopidrogel.

Un problema de la preparación de clopidogrel es la presencia de un enantiómero terapéuticamente inactivo, el enantiómero (R). La presencia del enantiómero (R) produce la contaminación del producto principal y reduce el rendimiento por ser un producto de desecho. Existe la necesidad en la materia de preparar el enantiómero (S) de clopidogrel sustancialmente libre de enantiómero (R) en una forma fácil adecuada a escala industrial.

Sumario...

1. Procedimiento de preparación de base libre de clopidogrel (S) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una mezcla de base libre de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en un hidrocarburo C₅ a C₁₂ para precipitar alcanforsulfonato de clopidogrel (S); y

b) convertir el alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en base libre de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de una mezcla de base libre de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro se realiza en una mezcla de un hidrocarburo C₅ a C₁₂ y un codisolvente apto.

3. Procedimiento de preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de una sal de clopidogrel (S) según la reivindicación 2 que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una primera mezcla de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en una mezcla de hidrocarburo C₅ a C₁₂ y un codisolvente apto para precipitar un primer alcanforsulfonato de clopidogrel (S);

b) racemizar clopidogrel (R) remanente en la mezcla del hidrocarburo y el codisolvente mediante reacción con una cantidad catalítica de una base para obtener una segunda mezcla de clopidogrel (R) y (S);

c) precipitar las dos formas de clopidogrel de la segunda mezcla de clopidogrel (R) y (S) mediante la adición de un ácido para formar una sal;

d) convertir la sal en base libre;

e) repetir la etapa (a) del procedimiento con el fin de obtener un segundo alcanforsulfonato clopidogrel (S) a partir del la base libre; y

f) convertir el primer y segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel (S).

4. Procedimiento de preparación de una sal de clopidogrel (S) farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2 que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una primera mezcla de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en una mezcla de hidrocarburo C₅ a C₁₂ y un codisolvente apto para precipitar un primer alcanforsulfonato de clopidogrel (S);

b) racemizar el clopidogrel (R) remanente en la mezcla de hidrocarburo y el codisolvente mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base con el fin de obtener una segunda mezcla de clopidogrel (R) y (S);

c) hacer reaccionar la segunda mezcla de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro con el fin de precipitar un segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S); y

d) convertir el primer y segundo alcanforsulfonato clopidogrel (S) en una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel (S).

5. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 4, que comprende además una etapa de eliminar el codisolvente y el exceso de ácido alcanforsulfónico entre las etapas (a) y (b).

6. Procedimiento según la reivindicación 4, que comprende además repetir las etapas (b), (c) y (d) por lo menos una vez.

7. Procedimiento según la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que el codisolvente se selecciona de entre el grupo constituido por DMF, butanol y acetona.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el codisolvente es DMF.

9. Procedimiento según la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que la mezcla comprende aproximadamente entre un 3% y aproximadamente un 20% (vol/vol) del codisolvente.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la mezcla comprende entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 10% de codisolvente.

11. Procedimiento de preparación de enantiómero (S) de bisulfato de clopidogrel según la reivindicación 4, que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una disolución de clopidogrel (R) y (S) en tolueno con una disolución de ácido alcanforsulfónico levógiro en DMF, formando de este modo un primer alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en forma de precipitado;

b) eliminar el DMF y el exceso de ácido alcanforsulfónico;

c) racemizar el clopidogrel (R) remanente en el tolueno mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en tolueno para formar una mezcla de clopidogrel (R) y (S);

d) hacer reaccionar la mezcla de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en tolueno, formando de este modo un segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en forma de precipitado; y

e) convertir el primer y segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en bisulfato de clopidogrel (S).

12. Procedimiento de preparación de bisulfato de clopidogrel (S) según la reivindicación 3, que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una disolución de clopidogrel (R) y (S) en tolueno con una disolución de ácido alcanforsulfónico levógiro en DMF, formando de este modo un primer alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en forma de precipitado,

b) eliminar DMF y el exceso de ácido alcanforsulfónico;

c) racemizar el clopidogrel (R) remanente en el tolueno mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en tolueno para formar una mezcla de clopidogrel (R) y (S);

d) añadir ácido sulfúrico a la mezcla de clopidogrel (R) y (S) para precipitar clopidogrel (R) y (S) como un bisulfato;

e) convertir el bisulfato en una base libre,

f) repetir la etapa (a) del procedimiento con el fin de obtener un segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) a partir de la base libre de la etapa (e); y

g) convertir el primer y segundo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en bisulfato de clopidogrel (S).

13. Procedimiento de preparación de bisulfato de clopidogrel (S) según la reivindicación 2, que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una disolución de clopidogrel (R) y (S) en tolueno con una disolución de ácido alcanforsulfónico levógiro en DMF, formando de este modo alcanforsulfonato de clopidogrel (S) como un precipitado; y

b) convertir el alcanforsulfonato de clopidogrel (S) en bisulfato de clopidogrel.

14. Procedimiento según la reivindicación 11, 12 ó 13, en el que el volumen de DMF es inferior a aproximadamente el 20% en comparación con el del tolueno.

15. Procedimiento de preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel (S) según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una mezcla de clopidogrel (R) y (S) con ácido alcanforsulfónico levógiro en un hidrocarburo aromático C₅ a C₁₂ para precipitar alcanforsulfonato de clopidogrel (S),

b) racemizar el clopidogrel (R) remanente en el hidrocarburo mediante la reacción con una cantidad catalítica de una base en el hidrocarburo con el fin de obtener una mezcla de clopidogrel (R) y (S);

c) recuperar clopidogrel (S); y

d) convertir el clopidogrel (S) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Procedimiento según la reivindicación 3, 4, 11, 12 ó 15, en el que la cantidad catalítica de base es inferior a aproximadamente 0,15 moles relativa al clopidogrel.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 15, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es sal de bisulfato.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 15, en el que el hidrocarburo es un hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que e hidrocarburo aromático saturado o insaturado sustituido o no sustituido se selecciona de entre el grupo constituido por xileno, benceno, tolueno y clorobenceno.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el hidrocarburo es tolueno.

21. Procedimiento según la reivindicación 3, 4, 11, 12 ó 15 en el que la base se selecciona de entre el grupo constituido por t-butóxido sódico, t-butóxido de potasio, diisopropilamida, hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico y metóxido potásico.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la base es t-butóxido o metóxido sódico/potásico.

23. Procedimiento según la reivindicación 3, 4, 11, 12 ó 15, en el que la racemización se realiza a una temperatura inferior a aproximadamente 20ºC.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que la temperatura es de aproximadamente 0ºC.