Uso de rasagilina con riluzol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica.

Una composición farmacéutica que comprende R(+)-N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo,

2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Uso de rasagilina con riluzol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional en EE UU No. 60/426.543, presentada el 15 de noviembre, 2002, el contenido entero de la cual se incorpora en el presente documento mediante referencia.

A lo largo de esta solicitud se hace referencia a varias publicaciones en paréntesis. Las citas completas para estas publicaciones se pueden encontrar enumeradas en orden alfabético al final de la especificación inmediatamente antes de las reivindicaciones. Las divulgaciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan en el presente documento mediante referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a la que se refiere esta solicitud.

Antecedentes de la invención La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa que se produce cuando las neuronas motoras degeneran, lo que produce que los músculos bajo su control se atrofien (Página de información de esclerosis lateral amiotrófica, Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus) . Los síntomas pueden incluir pérdida de control motor en las extremidades, fasciculaciones, espasmos y dificultades en el habla, deglución y respiración. La muerte se produce habitualmente a los 5 años del diagnóstico. El tratamiento neuroprotector de los pacientes que padecen ELA está es sus primeras fases (Ludolph,

A.C. et al.) . La etiología y patogénesis de la ELA no se conocen, aunque se han avanzado un número de hipótesis (Physician’s Desk Reference, 2002) . Una hipótesis es que las neuronas motoras, hechas vulnerables bien a través de predisposición genética o bien por factores medioambientales, se lesionan por glutamato (Id.) . Hay evidencia de que el daño mitocondrial y la agresión oxidativa desempeñan un papel en la ELA esporádica humana (Ludolph, A.C. et al.; Vielhaber S. et al.) . En algunos casos de ELA familiar, se ha encontrado que la enzima superóxido dismutasa es deficiente (Physician’s Desk Reference, 2002) .

Actualmente, se considera que los ratones transgénicos que tienen múltiples copias de la mutación humana G93A son el mejor sistema modelo para degeneraciones de células del asta anterior tal como ELA (Ludolph A.C. et al.; Gurney M.E. et al., Science (1994) ; Gurney M.E. et al., Ann. Neurol. (1996) ) . En este modelo, la degeneración celular está producida por un factor biológico responsable de la etiología de la enfermedad en algunos pacientes. El modelo está bien caracterizado a nivel morfológico y funcional y es comparativamente robusto.

Los estudios neuropatológicos de los ratones G93A apoyan ideas actuales que subrayan que el daño mitocondrial y la agresión oxidativa son factores patogénicos importantes para la enfermedad de las células del asta anterior ya que el hinchamiento y la vacuolización mitocondriales están entre las características patológicas más tempranas observadas (Ferrante R.J. et al.; Wong P.C. et al.; Kong J. et al.) . Hay evidencia de que este mecanismo también desempeña un papel en la ELA esporádica humana (Ludolph, A.C. et al.; Vielhaber S. et al.) .

Se ha mostrado que el riluzol, un fármaco estabilizante de membrana, tiene un efecto terapéutico sobre ELA. El riluzol es un miembro de la clase de benzotiazol (Physician’s Desk Reference, (2002) ) . Químicamente, el riluzol es 2amino-6-trifluorometoxi benzotiazol y tiene una fórmula molecular de C8H5F3N2OS (Id.) . Su fórmula estructural es como sigue:

Tiene un peso molecular de 234, 2. Las propiedades farmacológicas de riluzol incluyen un efecto inhibidor sobre la liberación de glutamato (Id.) mediado por la inactivación de canales de sodio dependientes de voltaje y por su capacidad para interferir con sucesos intracelulares que siguen a la unión del transmisor a receptores de aminoácidos excitadores.

RILUTEK®, que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de ELA, es un comprimido recubierto de película, blanco, en forma de cápsula para la administración oral que contiene 50 mg de riluzol. La dosis recomendada para 55 RILUTEK® es 50 mg cada 12 horas. (Physician’s Desk Reference, (2002) , p.772-775, el contenido entero del cual se incorporan al presente documento mediante referencia) .

Se ha mostrado que la rasagilina tiene ciertos efectos neuroprotectores. La rasagilina tiene el nombre químico R (+) N-propargil-1-aminoindan y su fórmula estructural es:

Se cree que la rasagilina reduce la agresión oxidativa mediante inhibición de la monoaminooxidasa B (MAO-B) (Youdim M.B.H. et al.) . Sin embargo, la neuroprotección con rasagilina también se ha ligado a apoptosis, presumiblemente mediante un efecto similar al de bcl-2 sobre el potencial de la membrana mitocondrial (Maruyama W. et al.) . Se ha demostrado la neuroprotección con rasagilina en modelos de ictus (Speiser Z. et al.; Eliash S. et al.) y en modelos de lesión traumática en la cabeza (Huang W. et al.) . Sin embargo, no se ha sugerido que la rasagilina sea eficaz para el tratamiento de ELA.

La rasagilina, sus sales, la preparación y uso para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos de la memoria y otros trastornos neurológicos han sido el objeto de numerosas patentes, incluyendo las patentes en EE UU Nos. 5.387.612, 5.453.446, 5.457.133, 5.668.181, 5.576.353, 5.532.415, 5.599.991, 5.786.390, 5.519.061, 5.891.923, 5.744.500 y 6.316.504, el contenido de las cuales se incorpora mediante referencia.

Las interacciones in vivo entre dos fármacos, tales como los de la invención objeto, son complejas. Los efectos de un fármaco están relacionados con su absorción, distribución y eliminación. Cuando se introducen dos fármacos en el cuerpo, cada fármaco puede afectar a la absorción, distribución y eliminación del otro y por tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (“Guidance for Industr y ”) . Por tanto, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma enfermedad, no está claro si cada uno complementará la actividad terapéutica del otro, no tendrá efecto o interferirá con la actividad terapéutica del otro.

La interacción entre dos fármacos no solo puede afectar a la actividad terapéutica deseada de cada fármaco, sino que la interacción puede aumentar los niveles de metabolitos tóxicos (“Guidance for Industr y ”) . La interacción también puede intensificar o reducir los efectos secundarios de cada fármaco.

Además, es difícil predecir cuando los efectos de interacción entre los dos fármacos serán manifiestos. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos se pueden hacer aparentes tras la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos hayan alcanzado un estado estacionario de concentración o incluso tras la interrupción de uno de los fármacos (“Guidance for Industr y ”) .

Por tanto, el éxito de un fármaco o cada fármaco por separado en un modelo in vitro, un modelo animal o incluso en seres humanos se puede no traducir en éxito de la administración de ambos fármacos en seres humanos.

La presente invención presenta el inesperado descubrimiento de que la rasagilina es eficaz para el tratamiento de ELA. También se divulga que la combinación de rasagilina con riluzol es más eficaz para el tratamiento de ELA que cualquier fármaco solo. En particular, los resultados de rasagilina usada en ratones G93A sola o en combinación con riluzol indicaron que la administración oral de rasagilina produjo una mejora dependiente de la dosis en el rendimiento motor y extendió convincentemente la supervivencia en estos ratones.

Compendio de la invención La invención objeto proporciona una composición farmacéutica que comprende R (+) -N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol y un soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención objeto proporciona además un paquete que comprende una preparación farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una preparación farmacéuticamente aceptable separada de 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol, e instrucciones para el uso de las preparaciones en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) .

La invención objeto proporciona además R (+) -N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en combinación con... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende R (+) -N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol y un soporte farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, formulada para la administración oral, tópica, parenteral o nasal.

3. Un paquete que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1 e instrucciones para el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) .

4. Un paquete que comprende una preparación farmacéuticamente aceptable de R (+) -N-propargil-1-aminoindan

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una preparación farmacéuticamente aceptable separada de 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol, e instrucciones para el uso de las preparaciones en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) .

5. R (+) -N-propargil-1-aminoindan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en combinación con 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol.

6. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal cloruro, mesilato, maleato, fumarato, tartrato, clorhidrato, bromhidrato, esilato, p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato o sulfato para su uso en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en combinación con 2-amino-6-trifluorometoxi benzotiazol.

7. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 6, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal mesilato, para su uso en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en combinación con 2amino-6-trifluorometoxi benzotiazol.