Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes.

Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I**Fórmula**

seleccionada del grupo que consiste en el mono (S)-propilenglicol monohidrato ((S)-PG;

forma SC-3), mono (R)- propilenglicol monohidrato ((R)-PG; forma SD-3), monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1), estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-1) y estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-2).

Solvatos cristalinos de derivados de (1S)-1,5-anhidro-1-C-(3-((fenil)metil)fenil)-D-glucitol con alcoholes como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de diabetes

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a estructuras cristalinas polimórficas de ácidos libres de inhibidores de SGLT2, a composiciones farmacéuticas de las mismas, y a un procedimiento para preparar tales estructuras cristalinas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Aproximadamente 1 millones de personas en todo el mundo sufren de diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debida a la producción hepática excesiva de glucosa y a la resistencia periférica a la insulina, por causas que no se conocen hasta el momento. El control constante de los niveles plasmáticos de glucosa en pacientes con diabetes puede contrarrestar el desarrollo de las complicaciones diabéticas, y el fallo de células beta se puede observar en la enfermedad avanzada.

La glucosa plasmática se filtra normalmente en el glomérulo del riñón y se reabsorbe activamente en el túbulo proximal. El noventa por ciento de la recaptación de glucosa en el riñón se produce en las células epiteliales del segmento temprano S1 del túbulo proximal cortical renal. SGLT2, una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que se extienden por la membrana, que se expresa predominantemente en el segmento temprano S1 de los túbulos proximales renales, probablemente sea el principal transportador responsable de esta recaptación. La especificidad por el sustrato, la dependencia de sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de alta capacidad y baja afinidad caracterizado previamente en los túbulos proximales corticales de riñón humano. Además, estudios de depleción híbrida implican a SGLT2 como el cotransportador de Na+/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya que virtualmente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de sodio codificada en ARNm de corteza renal de rata es inhibida por medio de un oligonucleótido antisentido específico de SGLT2 de rata. En seres humanos, las mutaciones en SGLT2 se han asociado con formas familiares de glucosuria renal, proporcionando una prueba adicional de la función primaria de SGLT2 en la reabsorción de glucosa renal. En tales pacientes, la morfología renal y la función renal son por lo demás normales. Se podría predecir que la inhibición de SGLT2 reduciría los niveles de glucosa plasmática a través de un aumento de la excreción de glucosa en pacientes diabéticos.

La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos podría normalizar la glucosa en plasma potenciando la excreción de glucosa en la orina; mejorando de ese modo la sensibilidad a insulina, y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas, en ausencia de efectos secundarios gastrointestinales significativos.

El documento WO 2/8366 describe complejos de aminoácidos de C-aril glucósidos para el tratamiento de diabetes. El documento WO 24/6329 describe 1-C-(6-cloro-4-etoxidifenilmetano-3-¡l-|3-D-glucop¡ranosa y los complejos de L-fenilalanina correspondientes de la misma.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención se refiere a estructuras cristalinas de un compuesto de la fórmula I

a composiciones farmacéuticas que contienen estructuras cristalinas del compuesto I, incluyendo la estructura de (S)- propilenglicol monohidrato ((S)-PG) la, que es la forma SC-3

HO OH

(O >

ch3

la estructura de (R)-propilenglicol monohidrato ((R)-PG) Ib que es la forma SD-3

(o

la estructura de etanol o monoetanol dihidrato Ic que es la forma SA-1

la estructura de monoetilenglicol dihidrato Id que es la forma SB-1

Forma SB-1

y

la estructura de monoetilenglicol dihidrato Ie que es la forma SB-2

Etilenglicol Compuesto le;

Forma SB-2

a procedimientos para preparar tales estructuras cristalinas;

El compuesto de fórmula I en forma de un sólido no cristalino se describe en la patente U.S. n° 6.515.117.

Además, en otro aspecto de la invención, también se proporciona un compuesto cristalino If que tiene la estructura

CH-C=C-CH I I

HO OH

If

(también denominado como el "solvato de 1,4-butino-diol" o "solvato de butino-diol"); y

un procedimiento para preparar tal estructura cristalina y usar tal estructura cristalina para preparar el compuesto 1 cristalino la (S)-PG.

En todavía otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un compuesto cristalino Ig que tiene la estructura

ig

también denominado como el "solvato de dimetanol", y un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol Ig y 15 usar Ig para preparar el compuesto cristalino la (S)-PG.

El solvato de dimetanol Ig y el solvato de 1,4-butino-diol If se pueden usar como intermedios en la preparación del compuesto cristalino de fórmula I de la invención.

En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto cristalino (S)-PG de la estructura la (forma SC-3)

que incluye las etapas de proporcionar un compuesto A (preparado como se describe en la Solicitud U.S. Serie n° 1/745.75, presentada el 23 de diciembre de 23, Ejemplos 17 a 2), de la estructura

tratar el compuesto A con un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, y una base acuosa tal como hidróxido de sodio, y agua, si es necesario, en una atmósfera inerte, y temperatura elevada, si es necesario, añadiendo un ácido tal como ácido clorhídrico para neutralizar la mezcla de reacción, para formar el compuesto I de la estructura

y tratar la mezcla de reacción que contiene el compuesto I con un disolvente orgánico tal como metil t-butil éter, un acetato de alquilo tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, o acetato de butilo, y (S)- propilenglicol, opcionalmente añadiendo cristales de siembra del (S)-PG compuesto Ia (SC-3) a la mezcla, para 15 formar (S)-PG compuesto Ia (forma SC-3).

En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto cristalino (R)-PG de la estructura Ib (forma SD-3)

que es similar al procedimiento para preparar (S)-PG (forma SC-3) Ia descrito anteriormente, excepto que se emplea (R)-propilenglicol en lugar de (S)-propilenglicol.

En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un nuevo procedimiento para preparar compuesto Ia

,OEt

HO

OH

HP

CH3

OH

cristalino

la,

(S)-PG (SC-3)

que incluye la etapa de reducir un compuesto B de la estructura

,OEt

HO

OH

B

para eliminar el grupo metoxi tratando el compuesto B (preparado como se describe en la Solicitud U.S. Serie n° 1/745.75, presentada el 23 de diciembre de 23, Ejemplo 17), o un solvato cristalino tal como el solvato de dimetanol Ig o el solvato de 1,4-butino-diol (If), con un agente reductor, tal como hidruro de trietilsililo, y un agente activante que es un ácido de Lewis, tal como BF3*Et2 o BF3*2CH3COOH, preferiblemente BF3*2CH3COOH, y un 1 disolvente orgánico tal como CH3CN, y agua añadida, separar el compuesto de la estructura I

y tratar el compuesto I con (S)-propilenglicol en presencia de un disolvente tal como t-butilmetil éter, opcionalmente con cristales de siembra del compuesto la ((S)-PG), para formar una suspensión de cristales de compuesto la ((S)- PG), y separar el compuesto la ((S)-PG).

El procedimiento anterior de la invención es una operación en un solo recipiente, que minimiza la producción de intermedios, dando como resultado un rendimiento mejorado y prioridad del compuesto cristalino final la.

El compuesto cristalino la, que también se denomina como el solvato de (S)-propilenglicol del compuesto I, es una estructura cristalina nueva y es parte de la presente invención.

El compuesto de fórmula B (forma amorfa) se describe en la Solicitud U.S. Serie n° 1/745.75, presentada el 23 de 2 diciembre de 23.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar la forma de mono-EtOH- dihidrato (estructura etanólica o de EtOH) SA-1 que tiene la estructura le

OEt

HO

OH

2HzO

1. Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I

seleccionada del grupo que consiste en el mono (S)-propilenglicol monohidrato ((S)-PG; forma SC-3), mono (R)- 5 propilenglicol monohidrato ((R)-PG; forma SD-3), monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1), estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-1) y estructura de monoetilenglicol dihidrato (EG) (forma SB-2).

2. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, en la que cada una de dichas estructuras está en forma sustancial mente pura.

3. Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I

en forma de su solvato de propilenglicol.

4. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, que tiene la fórmula la

Compuesto la

5. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 4, caracterizada por uno o más

a) parámetros de la celda unitaria sustancial mente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 11,2688(8) A b = 4,893(3) A c = 46,723(3) A

deiosS¡g"ientes:

a = - grados

|3 = - grados y = - grados

Grupo espacial = P2i2i2i

Moléculas/unidad asimétrica = 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a temperatura ambiente y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias como se dan en la Tabla 4;

b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende valores de 29 (CuKa X = 1,5418 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,8 ± ,1,7,6 ± ,1,8,1 ±,1, 8,7 ±,1, 15,2 ± ,1, 15,7 ±,1, 17,1 ± ,1, 18,9 ± ,1 y 2,1 ±,1, a temperatura ambiente;

c) un espectro de RMN de 8 * * * * 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustancialmente similares a 16,2,17,6, 39,3, 6,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 13,5, 132,, 135,7, 139,1 y 158, ppm, como se determina en un espectrómetro de 4 MHz con respecto a TMS a cero;

d) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma en el intervalo de alrededor de 5°C a 78°C o como se muestra en la Figura 7;

e) una curva de análisis termogravimétrico con alrededor de 18,7% de pérdida de peso desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 24°C, o como se muestra en la Figura 5; o

f) que tiene un RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la Tabla 1A.

6. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 1, que tiene la fórmula 1b

Ib.

7. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 6, caracterizada por uno o más de los siguientes:

a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende valores de 2 (CuKa X = 1,5418 Á) seleccionados del grupo que consiste en 3,9 ± ,1, 8, ± ,1,8,7 ± ,1, 15,3 ± ,1, 15,6 ± ,1, 17,2 ±,1,19,2 ±,1, 19,9 ±,1 y 2,3 ±,1, a temperatura ambiente;

b) un espectro de RMN de 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustancialmente similares a 15,8, 17,6, 39,, 6,9, 63,2, 67,4, 69,7, 77,3, 79,2, 79,8, 113,3, 123,6, 129,, 13,4, 132,, 135,6, 139,2 y 157,9 ppm, como se determina en un espectrómetro de 4 MHz con respecto a TMS a cero;

c) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene una endoterma en el intervalo de alrededor de 43°C a 6°C o como se muestra en la Figura 8; o

d) una curva de análisis termogravimétrico con alrededor de 18,7% de pérdida de peso desde alrededor de la temperatura ambiente hasta alrededor de 235°C, o como se muestra en la Figura 6.

8. (A) Las estructuras cristalinas como se definen en la reivindicación 1, seleccionadas del grupo que consiste en monoetanol dihidrato (EtOH; forma SA-1) caracterizado por uno o más de los parámetros de celda unitaria sustancialmente ¡guales a los siguientes:

Dimensiones de la celda:

a = 11,519(1) A b = 4,799(1) Á c = 22,648(1) Á

a = - grados P = 94,58(1) grados

Y = - grados

Grupo espacial = P2i

Moléculas/unidad asimétrica = 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -5°C y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 6;

(B) la estructura cristalina de monoetllengllcol dlhldrato (EG; forma SB-1), caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustanclalmente ¡guales a los siguientes: un espectro de RMN 13C del estado sólido que tiene posiciones de picos sustanclalmente similares a 12,49, 59,16, 6,61, 6,69, 68,1, 72,51, 76,11, 78,51, 79,2, 112,9, 125,16, 126,47, 127,38, 128,61, 129,2, 129,73, 135,62, 137,48, y 154,7 ppm, como se determina en un espectrómetro de 4 MHz con respecto a TMS en cero:

Dimensiones de la celda:

a = 11,593(8) A

b = 4,766(5) A

c = 22,78(3) A

a = - grados

(5 = 93,38(9) grados

y = - grados

Grupo espacial P2i

Moléculas/unldad asimétrica 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -5°C y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 8;

(C) la estructura cristalina de monoetilenglicol dihidrato (EG; SB-2), caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes:

Dimensiones de la celda:

a = 11,495(1) A

b = 4,7443(1) A

c = 44,4154(5) A

a = - grados

P = - grados

y = - grados

Grupo espacial P2i2-i2i

Moléculas/unidad asimétrica 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a temperatura ambiente, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 1.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

1. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la estructura cristalina de mono (S)-propilenglicol monohidrato (S)-PG, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, en la que dicha estructura cristalina se selecciona del grupo que consiste en:

(SB-1 o SB-2).

12. La estructura cristalina como se define en la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de diabetes, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, o complicaciones diabéticas.

13. Un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula la como se define en la reivindicación 4

la (forma SC-3, (S)-PG)

que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A

AcO'

OEt

AcO'

OAc

en un disolvente orgánico con una base y (S)-propilenglicol, añadiendo opcionalmente cristales de siembra del (S)-PG compuesto la, para producir el compuesto de Fórmula la.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto cristalino la como se define en la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto B de la estructura

con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en presencia de un grupo activante que es un ácido de Lewis 5 para formar el compuesto I de la estructura

hacer reaccionar el compuesto I con (S)-propilenglicol, opcionalmente añadiendo cristales de siembra del compuesto la a la mezcla de reacción, en presencia de un disolvente orgánico para formar compuesto cristalino la

la.

15. El procedimiento como se define en la reivindicación 14, en el que el agente reductor es trietilsilano, y el grupo

activante es BF3Et2 o BF3*2CH3H.

16. Un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula la como se define en la reivindicación 4

la (forma (S)-PG)

que comprende hacer reaccionar el compuesto If de la estructura

If

con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina CH3CN para formar

OEt

OAc B'

hacer reaccionar el compuesto anterior con un agente reductor que es un hidruro de alquilsililo en presencia de un grupo activante que es un ácido de Lewis y CH3CN para formar el compuesto I de la estructura

OEt

AcO

hacer reaccionar el compuesto anterior con una base y después con (S)-propilenglicol, añadiendo opcionalmente cristales de siembra del compuesto la a la mezcla de reacción, en presencia de un disolvente orgánico para formar el compuesto cristalino la

la

17. El procedimiento como se define en la reivindicación 16, en el que el agente reductor es trietilsilano y el grupo activante es BF3Et2 o BF3*2CH3H.

18. La estructura cristalina del solvato de 1,4-butino-diol de fórmula If

HCCECCH I I

HO OH

If

caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente ¡guales a los siguientes:

Dimensiones de la celda: a = 21,576(7) Á b = 6,755(1) A c = 18,335(5) Á a = - grados (3 = 12,96(1) grados Y = - grados Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a 25°C, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 12,

o

Dimensiones de la celda: a = 21,537(4) Á b = 6,7273(6) A c= 18,267(3) Á

a = - grados p = 12,924(7) grados Y = - grados Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -5°C, o RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la Tabla 2A.

19. Una estructura cristalina de un compuesto de la estructura del solvato de dimetanol Ig

caracterizada por uno o más parámetros de la celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda: a = 2,948(3) A b = 6,794(2) A c =

a = - grados

p =12,91 (2) grados

y = - grados

Grupo espacial C2 Moléculas/unidad asimétrica 1

en el que la medida de dicha estructura cristalina es a -5°C, y que se caracteriza por coordenadas atómicas fraccionarias sustancialmente como se dan en la Tabla 14, o RMN de protón que tiene posiciones de picos sustancialmente similares como se dan en la Tabla 2B.

2. Un procedimiento para preparar el compuesto cristalino de solvato de 1,4-butino-diol If

If

como se define en la reivindicación 18 que comprende

a) mezclar compuesto B de la estructura

con tolueno y acetato de etilo;

b) calentar la mezcla a una temperatura en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 7°C;

c) añadir 1,4-butino-diol;

d) calentar la mezcla hasta que se disuelve el diol;

e) añadir cristales de siembra del compuesto If a la disolución; y

f) enfriar la mezcla para formar cristales del compuesto If.

21. Un procedimiento para preparar el solvato de dimetanol Ig

como se define en la reivindicación 19 que comprende

a) tratar compuesto B de la estructura

OEt

Compuesto B con

metanol,

una mezcla de metanol y tolueno, o

una mezcla de metanol, tolueno y heptano, o una mezcla de metanol, MTBE y heptano, para formar una disolución;

b) opcionalmente añadir cristales de siembra del solvato de dimetanol de fórmula Ig a la disolución; y

c) formar cristales del solvato de dimetanol Ig.

22. Una estructura cristalina de un compuesto de fórmula II

R4

que es el solvato de (S)-propilenglicol o el solvato de (R)-propilenglicol o una mezcla de los mismos, en la que

R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, -OCHF2, -OCF3, -SR5a o halógeno;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5b, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CONR6R6a, -C2R5c, -C2H, -COR6b, -CH(OH)R6°, -CH(ORSd)R6d, -CN, -NHCOR , -NHS2R5f, - NHS2Arilo, -SR5g, -SOR5h, -S2R5', -S2Arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener 1 ó 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 1 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o S2;

R5, RSa, RSb, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5' son independientemente alquilo, alqueno o alquino; y

R6, R6a, R6b, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquiladlo o cicloalquilo, o R6 y R6a, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anulares que puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que son N, O, S, SO, y/o SO2.