Procedimiento de síntesis de cumarinas catalizada por sólidos mesoporosos híbridos inorgánico-orgánico básicos y cumarinas así obtenidas.

Procedimiento de síntesis de cumarinas catalizada por sólidos mesoporosos híbridos inorgánico-orgánico básicos y cumarinas así obtenidas.

La presente invención describe un nuevo procedimiento de síntesis de cumarinas de fórmula general A, utilizando como catalizador un sólido mesoporoso de silicio básico que contiene grupos amina secundaria en su estructura, por condensación de entre 2-hidroxiaril aldehídos/cetonas y otros compuestos con metilenos activos. La actividad catalítica que presenta este sólido en esta transformación es mayor que la observada para otros catalizadores heterogéneos previamente descritos; las correspondientes cumarinas fueron sintetizadas con rendimientos excelentes durante tiempos de reacción más cortos, a temperaturas más bajas, y reduciendo considerablemente los tiempos de reacción del proceso. El procedimiento que se describe se realiza en ausencia de disolvente minimizando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de las cumarinas obtenidas así como la generación de residuos.

PROCEDIMIENTO DE SíNTESIS DE CUMARINAS CATALlZADA POR SÓLIDOS MESOPOROSOS HíBRIDOS INORGÁNICO-ORGÁNICO BÁSICOS Y CUMARINAS Así OBTENIDAS

SECTOR DE lA TÉCNICA

La presente invención pertenece al Sector de la Técnica "Química e Industria Química" que incluye también tanto la Farmacia y su Industria -síntesis de fármacos -como la Ingeniería Química o Ingeniería de Procesos, esta última como la aplicación industrial de la Química.

ESTADO DE lA TÉCNICA

Los principales residuos generados en la síntesis de compuestos orgánicos son las sales inorgánicas, como consecuencia directa del uso de cantidades estequiométricas de reactivos inorgánicos. La solución a este problema es, pues, evidente y consiste en la sustitución de las metodologías que utilizan grandes cantidades de este tipo de reactivos por otras alternativas, como es el caso de la catálisis. Así, la catálisis juega un papel fundamental en el desarrollo de nuevos procesos compatibles con el medio ambiente. El uso de catalizadores, en particular catalizadores heterogéneos, en procesos químicos de interés no sólo reduce el impacto medioambiental, desde un punto de vista tanto energético como de generación de residuos, sino que también disminuye considerablemente el costo de los procesos simplificando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de los productos de reacción, aspecto fundamental para la industria.

Además, el desarrollo de nuevos materiales, entre ellos los materiales mesoporosos, útiles en procesos de Química Verde, es un tema de actualidad y de gran relevancia en el diseño de nuevos catalizadores heterogéneos más eficientes y compatibles con el medio ambiente [R.M. Martín-Aranda, J. Cejka (2010) Top. Catal. 53:141].

El uso de catalizadores heterogéneos en procesos industriales, sustituyendo a los catalizadores homogéneos que actúan en disolución, presenta las siguientes ventajas:

-facilidad de separación del catalizador de los reactivos y productos; el catalizador es un

sólido que se puede separar fácilmente de los productos de reacción y/o reactivos en exceso, estos últimos generalmente en disolución, mediante una única etapa de filtración.

-mayor robustez del catalizador, soportando rangos superiores de temperatura y presión.

-menor capacidad corrosiva; esto permite una mayor duración de los equipos en la

industria.

-menor toxicidad. La mayor parte de los catalizadores heterogéneos son no volátiles e

inocuos en contacto con la piel, lo cual permite cumplir fácilmente la normativa vigente de seguridad de uso.

-posibilidad de reutilización del mismo catalizador, lo que supone un ahorro en coste y, en

muchos casos, de tiempo de operación y minimización de residuos.

Por otra parte, la actividad de un catalizador debe ser la adecuada dependiendo de la reacción a catalizar. Una actividad baja daría lugar a un rendimiento escaso, lo que se traduce en baja rentabilidad económica o tiempos de producción elevados. Por el contrario, una actividad muy elevada, generalmente, hace que se produzcan reacciones no deseadas conduciendo a la contaminación del compuesto deseado con subproductos de la reacción.

Las cumarinas son heterociclos oxigenados presentes en gran variedad de productos naturales y compuestos de síntesis de interés industrial; se utilizan como aditivos alimentarios y también en la elaboración de perfumes yformulaciones cosméticas. Además, estos heterociclos son especialmente relevantes para la industria farmacéutica presentando un amplio rango de actividades biológicas; son muchos los compuestos descritos con este esqueleto heterocíclico que presentan actividad como analgésicos, agentes antimicrobianos y antivirales, anticoagulantes y anticonvulsiventes, vasodilatadores, antipiréticos, sedantes e incluso con actividad antitumoral.

Una de las estrategias sintéticas más sencillas para la preparación de cumarinas es la condensación de 2-hidroxibenzaldehidos acetonas 1 y otros compuestos con hidrógenos enolizables 2, tanto en medio ácido como en medio básico (esquema 1) . Sin embargo, hasta la fecha, solo se han descrito tan solo unos pocos ejemplos de catalizadores heterogéneos para la preparación de cumarinas; entre ellos están los heteropoliácidos, hidrotalcitas, nanopartículas de ZnO y bases soportadas sobre poliestireno.

En esta misma línea de actuación, el objetivo de la presente invención se centra en la presentación de nuevos procedimientos de la síntesis y caracterización de nuevos materiales mesoporosos híbridos básicos útiles en la síntesis de compuestos heterocíclicos con importancia industrial como es el caso de las cumarinas.

DESCRIPCiÓN DElALLADA DE LA INVENCiÓN

La presente invención se basa en que los inventores han observado que es posible la síntesis de cumarinas (3) en ausencia de disolvente minimizando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de las cumarinas (Ejemplo 2) obtenidas así como la generación de residuos mediante un procedimiento basado en la reacción de un compuesto 2

hidroxiarilcarbonílicos (1) con otros compuestos con hidrógenos enolizables en la posición a (2) que utiliza un catalizador heterogéneo sólido mesoporoso híbrido inorgánico-orgánico básico que contiene grupos amina secundaria en su estructura, conteniendo o no elementos metálicos en su estructura, preparado a partir de un material mesoporoso de silicio (Ejemplo 1) , tal y como se representa de forma general en el esquema siguiente.

R1; R2=C02R5 (R5: alquil, alil, aril, bencil) , COR6 (R6: alquil, aril) , CN, N02, S02Ph) R3 =H, CH3, Ph, OH, OR5 R4 =H, F, CI, Sr, alquilo, naftilo, OH, OMe, N02, CN

La actividad catalítica que presenta este sólido mesoporoso en esta transformación es mayor que la observada para otros catalizadores heterogéneos previamente descritos (Ejemplo 2) ; las correspondientes cumarinas fueron sintetizadas con rendimientos excelentes durante tiempos de reacción más cortos, a temperaturas más bajas, y reduciendo considerablemente los tiempos de reacción del proceso minimizando al máximo de las etapas de aislamiento y purificación, siendo posible la obtención de las mismas como muestras totalmente puras. Debido a las pequeñas cantidades de catalizador utilizado en el proceso se minimiza al máximo también la generación de residuos. Las razones anteriormente comentadas garantizan que este procedimiento es, en la medida de lo posible, un proceso compatible limpio y sostenible con el medio ambiente. Así, un objeto de la invención lo constituye un procedimiento de obtención de cumarinas de fórmula general:

~

en adelante procedimiento de la invención, que comprende hacer reaccionar compuestos 2hidroxiarilcarbonílicos de fórmula general (1) con compuestos con hidrógenos enolizables en la posición a de fórmula general (2)

en presencia de un catalizador heterogéneo sólido mesoporoso de carácter híbrido inorgánico orgánico básico, con grupos amina secundaria en su estructura, produciéndose una condensación de Knoevenagel entre los compuestos de fórmulas (1) y (2) , seguida de una lactonización En la presente invención el término "cumarina"'se refiere a un compuesto de fórmula 5

general A que se indica acontinuación:

donde, R2, R3, R4 pueden ser H o cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, el, Sr, 1, Ny/o O;

R2, R3, R4 pueden ser grupos aromáticos conteniendo cadenas alifáticas o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, el, Sr, 1, o grupos conteniendo S y/o Ny/o O; y R4 puede ser H, F, el, Sr, 1, OH, OR (alquilo) o grupos conteniendo Sy/o Ny/o O. Un objeto particular de la invención lo constituye el procedimiento de la invención donde la 15 temperatura de la reacción se realiza entre 45°e y 80ºe, y donde más concretamente en una realización particular del procedimiento de la invención la temperatura de reacción es de 45 °e.

Otro objeto particular de la invención lo constituye el procedimiento de la invención donde la proporción de catalizador sólido de la invención se encuentra por debajo del 20% en peso con respecto a las cantidades estequiométricas de los reactivos de partida, y donde más concretamente en una realización particular del procedimiento de la invención la proporción del catalizador sólido de la invención es del 10%.

Otro objeto particular de la invención lo constituye el procedimiento de la invención donde el catalizador incluye elementos metálicos, y donde más concretamente los elementos metálicos son Alo Nb.

Otro objeto particular de...

1. Procedimiento de síntesis de cumarinas de fórmula general:

R3 ~ R2

R4

-:

O O A que comprende hacer reaccionar compuestos 2-hidroxiarilcarbonílicos de fórmula general (1) con compuestos con hidrógenos enolizables en la posición a de fórmula general (2) en presencia de un catalizador heterogéneo sólido mesoporoso de carácter híbrido inorgánico orgánico básico, con grupos amina secundaria en su estructura, produciéndose una condensación de Knoevenagel entre los compuestos de fórmulas (1) y (2) , seguida de una lactonización.

2. Procedimiento de síntesis de cumarinas según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción tiene lugar en ausencia de disolvente a una temperatura comprendida entre 45DC y 80DC .

3. Procedimiento de síntesis de cumarinas según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el catalizador se utiliza en proporción inferior al 20% en peso respecto a las cantidades estequiométricas de los reactivos de partida.

4. Procedimiento de síntesis de cumarinas según las reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador se utiliza en proporción inferior al 10% en peso respecto a las cantidades estequiométricas de los reactivos de partida.

5. Procedimiento de síntesis de cumarinas según las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque el catalizador incluye elementos metálicos.

6. Procedimiento de síntesis de cumarinas según la reivindicación 5, caracterizado porque los elementos metálicos son Al o Nb.

7. Procedimiento de síntesis de cumarinas según las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque el catalizador se sintetiza a partir de un material mesoporoso de silicio, mediante reacción con un silano que contenga aminas en su estructura en presencia de tolueno.

8. Cumarinas de fórmula general

obtenidas mediante un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7 .