COMPUESTOS POTENCIADORES DEL APRENDIZAJE.

Compuestos potenciadores del aprendizaje.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como potenciador del aprendizaje y/o la memoria,

como nootrópico, así como a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del déficit de memoria, preferiblemente mediante una administración intermitente del compuesto.

COMPUESTOS POTENCIADORES DEL APRENDIZAJE

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como potenciador del aprendizaje. Por tanto, la invención se podría encuadrar en 5 el campo de la farmacología y la medicina.

ESTADO DE LA TÉCNICA

ERK (del inglés "extracellular-signal-regulated kinase") está implicada en la plasticidad neural y el la potenciación a largo plazo (LTP) (English y Sweatt 1996 Journal of Biological Chemistr y , 271, 24329–24332; Martin et al. 1997 Neuron, 18, 899–912; Kanterewicz et al. 2000 J. Neurosci. 20: 3057–3066; Wu et al. 2001 Nat. Neurosci. 4: 151–158) . MAPK/ERK kinasa, también llamada MEK o MAP2K (del inglés "Mitogen-activated protein kinase kinase")

es una enzima con actividad kinasa que fosforila la MAPK (del inglés "mitogen-activated protein kinase") . Distintos trabajos de investigación han evaluado el efecto de la administración in vivo de un inhibidor de MEK en varias pruebas de aprendizaje y memoria dependientes de la función hipocampal. En general, la inhibición de MEK tiene un efecto negativo sobre distintos ensayos de aprendizaje y memoria. Así, en la prueba de evitación inhibitoria (del inglés “inhibitor y avoidance” una prueba dependiente del hipocampo (Izquierdo et al 1992 Behav. Neural Biol. 58, 16; Lorenzini et al 1996 Brain Res. 730, 32) , During y colaboradores comprobaron que la administración intracerebroventricular de 5 ºg del inhibidor de MEK

PD098059 bloquea el efecto potenciador de la memoria de evitación producido por la administración de HSEGTFTSD, un péptido homólogo al GLP-1 (del inglés "Glucagon-like peptide 1") (During et al. 2003 Nature Medicine 9; 9: 1173-1179) .

En otro estudio, Walz y colaboradores observaron que la administración intrahipocampal de distintas dosis de un inhibidor de MEK (PD098059 0, 5 ºM, 5 ºM o 50 ºM) justo después del entrenamiento de los animales en laprueba de evitación inhibitoria, producía el bloqueo de la memoria a corto plazo, mientras que la administración del inhibidor de MEK 180 minutos después del entrenamiento producía un bloqueo de la memoria a largo plazo (evaluada 24 horas después del entrenamiento) . Cuando se inyectó el

inhibidor de MEK 30, 90, 120 o 180 minutos después del entrenamiento, no produjo ningún efecto en la memoria (Walz et al. 1999 Behav Pharmacol. 10 (8) :723-30) .

En la prueba de aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris, una prueba dependiente del hipocampo (Morris et al 1982 Nature 297: 681–683) , se ha visto que la administración hipocampal de 2 g del inhibidor de MEK PD098059 antes del entrenamiento en el laberinto acuático de Morris no altera el aprendizaje espacial, pero bloquea la memoria espacial (Blum et al. 1999 J. Neurosci. 19: 3535–3544) . Además, en la misma prueba de aprendizaje espacial se ha visto que la inyección intrahipocampal de un inhibidor de MEK impide la memoria espacial (Nagai et al 2006 Neuroreport. 18;17 (13) :1453-7) . En el mismo sentido, se ha descrito que la administración de un inhibidor de MEK en la corteza entorrinal (0, 4 g/rata) justo después del entrenamiento, bloquea la memoria espacial a largo plazo (Hebert y

Dash 2002 Learning and Memor y 9:156–166) .

En el condicionamiento aversivo al sabor (una prueba dependiente del núcleo central de la amígdala, pero independiente del hipocampo) , se ha observado que la administración intracerebroventricular de 10 picomoles de un inhibidor de MEK justo antes del entrenamiento, bloquea la adquisición del condicionamiento (Swank 2000 Physiology and Behavior 69: 499–503) .

Las sustancias nootrópicas o nootrópicos se han llamado "drogas inteligentes", estimulantes de la memoria o potenciadores cognitivos. Se 30 trata de sustancias que mejoran las funciones mentales tales como la cognición, memoria, inteligencia, motivación, atención y concentración. Algunos nootrópicos se emplean en el tratamiento de personas con dificultades cognitivas, como enfermos de Alzheimer o Parkinson, por ejemplo. El uso de sustancias que potencian el aprendizaje es de gran utilidad tanto para sujetos normales como para pacientes de enfermedades que cursan con deterioro cognitivo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en un primer aspecto, al uso de al menos un inhibidor de MEK para potenciar el aprendizaje y la memoria bien de 10 sujetos sanos o de sujetos con déficit de memoria donde la administración es intermitente. Preferiblemente, la administración ocurre en días alternos. Preferiblemente, el inhibidor de MEK es un compuesto de fórmula (I) y más preferiblemente el compuesto PD098059. Por tanto, la presente invención se refiere al uso de al menos un inhibidor de MEK bien como nootrópico o bien como medicamento para el tratamiento del déficit de memoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de MEK que,

administrados de manera intermitente, son útiles para potenciar el aprendizaje y la memoria. Los autores de la presente invención han demostrado que la inhibición de MEK de manera intermitente mejora el aprendizaje de sujetos sanos y jóvenes. En la presente memoria se muestran resultados experimentales donde los sujetos tratados intermitentemente con un inhibidor de MEK llevan a cabo el test de memoria espacial del laberinto acuático de Morris (del inglés "Morris water maze") mejor que los sujetos tratados con vehículo. Los sujetos tratados intermitentemente con un inhibidor de MEK son capaces de aprender mejor dónde se encuentra la plataforma oculta en el laberinto acuático de Morris, y

recuerdan mejor la posición de la plataforma cuando esta es retirada, en comparación con sujetos control tratados con vehículo. Como muestras los ejemplos de la presente memoria, así como las figuras, los sujetos tratados intermitentemente con un inhibidor de MEK recorren una distancia menor hasta encontrar la plataforma oculta y, cuando la plataforma está ausente, recuerdan mejor su localización y pasan más tiempo nadando en el cuadrante en que dicha plataforma se localizaba durante el aprendizaje.

Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un inhibidor de MEK (del inglés "mitogen-activated/extracellularsignal-regulated kinase") para la fabricación de una composición para potenciar el aprendizaje y la memoria.

Dicha composición puede ser un medicamento para el tratamiento del déficit de memoria o un alimento funcional o un complemento alimentario o un nutracéutico. En una realización preferida de la invención, la composición es un fármaco nootrópico. En otra realización preferida, la composición es un alimento funcional o complemento alimentario que es útil como nootrópico.

En una realización preferida de la invención, la composición es un medicamento para el tratamiento del déficit de memoria. Por tanto, la presente invención se refiere al uso de al menos un inhibidor para la fabricación de una composición para potenciar el aprendizaje, donde dicha composición se administra de manera intermitente. Preferiblemente, la administración se realiza en días alternos. En una realización preferida, el inhibidor de MEK es un compuesto con fórmula (I) .

Preferiblemente, el inhibidor de MEK es el compuesto

en adelante llamado compuesto 1.

Preferiblemente, se usa una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de MEK. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad que, administrada en dosis y durante el período de tiempo necesario, es efectiva a la hora de conseguir el resultado profiláctico o terapéutico deseado, es decir, potenciar el aprendizaje y/o la memoria. Una “cantidad terapéuticamente efectiva” del inhibidor de MEK o de la composición que lo comprende, puede variar la edad, el sexo y el peso del individuo, así como con el estadio de la enfermedad, y se refiere a una cantidad que no presenta efectos adversos ni toxicidad y es capaz de alcanzar el efecto profiláctico o terapéutico deseado.

Un inhibidor de MEK puede caracterizarse mediante cualquiera de los ensayos conocidos en el estado de la técnica para ensayar la actividad de MEK. Por ejemplo, un ensayo puede consistir en medir la actividad de MEK mediante la detección y/o cuantificación de la fosforilación de ERK, ya que ERK es fosforilada por MEK. Por ejemplo, se puede analizar la actividad de MEK sobre su sustrato no activado ERK2. La detección de la actividad kinasa de MEK se realiza por inmunoblot, usando un anticuerpo que reconoce específicamente y únicamente la forma doblemente fosforilada de la MAPK... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una composición para potenciar el aprendizaje y/o la memoria,

Fórmula I donde: X se selecciona de la lista que comprende: O, NH y S; R1 se selecciona de la lista que comprende: =O, OH, alcoxilo, =S, SRa,

NRbRc, donde Ra, Rb, y Rc se seleccionan independientemente de la lista que comprende: un grupo alquilo (C1-C6) y un hidrógeno; R2 y R3, se seleccionan independientemente de la lista que comprende: un grupo alquilo (C1-C6) y un hidrógeno; R4 se selecciona de la lista que comprende: OH, alcoxilo, SR'a y NR'bR'c,

donde R'a, R'b, y R'c se seleccionan independientemente de la lista que comprende: un grupo alquilo (C1-C6) y un hidrógeno; y n tiene un valor de entre 1 a 4.

2. Uso según la reivindicación 1, donde X es O. 2.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 es =O.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 es alcoxilo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 es metoxilo y el valor de n es 1. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es H.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R3 es H. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto es

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la composición es un medicamento para el tratamiento del déficit de memoria o un alimento funcional o un complemento alimentario o un nutracéutico.

1.

10. Uso según la reivindicación 9, donde la composición es un medicamento para el tratamiento del déficit de memoria.

11. Uso según la reivindicación 10, donde el déficit de memoria se asocia a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia fronto-temporal, la demencia vascular, el deterioro cognitivo ligero, el síndrome de Down, la depresión mayor, la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención o la hiperactividad.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la administración de la composición es intermitente.

13. Uso según la reivindicación 12, donde la administración de la 5 composición es en días alternos.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la composición, además del compuesto de fórmula (I) , comprende un excipiente.

1.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la administración es oral o parenteral.

16. Uso según la reivindicación 15, donde la administración es parenteral. 1.

17. Uso según la reivindicación 16, donde la administración es intraespinal.

FIG.1

FIG.2