Sales de rasagilina y sus preparaciones farmacéuticas.

Sal de rasagilina con un ácido, caracterizada porque la sal es líquida a 23ºC,

en la que el ácido tiene la fórmula general R-COOH y R es un alquilo C2-C23 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado

Sales de rasagilina y sus preparaciones farmacéuticas

La presente invención se refiere a sales de rasagilina y sus preparaciones farmacéuticas. La invención proporciona además un método para preparar sales de rasagilina.

La rasagilina es el enantiómero R(+) del propargil-1-aminoindano que es un inhibidor selectivo irresistible de la forma B de la enzima monoamino oxidasa. Los métodos para la síntesis de la rasagilina se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense N° 5.532.415 y en el documento WO 22/68376. El documento US 5.532.415 también describe composiciones farmacéuticas que son adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos de memoria, demencia, depresión, síndrome de hiperactividad, trastornos afectivos, enfermedad neurodegenerativa, daño neurotóxico, isquemia cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, esquizofrenia, trastorno del déficit de atención, esclerosis múltiple o síndrome de abstinencia.

Un problema en la elaboración de las preparaciones farmacéuticas, en particular las formas de dosificación sólida que contienen rasagilina como ingrediente activo, es el bajo contenido de ingrediente activo necesario en la forma de dosificación. Como el ingrediente activo debe mezclarse con una cantidad relativamente grande de excipientes, es difícil obtener una distribución homogénea de la sustancia farmacológica en, por ejemplo, la mezcla para comprimidos. Si se usa una mezcla para comprimidos con una distribución insuficiente de la sustancia farmacológica en la elaboración de los comprimidos, los comprimidos elaborados de esta forma carecen de uniformidad de contenido y no presentan un contenido de sustancia farmacológica aceptable. Se ha demostrado que la baja uniformidad de contenido produce una disminución notable en la biodisponibilidad y también puede producir toxicidad si la cantidad de sustancia farmacológica es demasiado elevada.

Para superar este problema, el documento WO 26/91657 sugiere una mezcla de partículas de una sal de rasagilina farmacéuticamente aceptable, en la que más de 9% de la cantidad total en volumen de partículas de la sal de rasagilina tienen un tamaño de menos de 25 micrones. Se dice que la distribución de tamaño de partículas específico tiene un efecto beneficioso sobre la uniformidad de contenido de las composiciones farmacológicas sólidas de rasagilina. Sin embargo, la micronización de las partículas de rasagilina tiene la desventaja de que el polvo puede cargarse electrostáticamente o puede formar aglomerados durante el procesamiento posterior. Además, las sustancias farmacológicas micronizadas presentan una fluidez disminuida que también puede producir problemas en las etapas de procesamiento posteriores.

Por lo tanto, todavía son necesarias formas de la sustancia farmacológica rasagilina que sean fáciles de preparar y que se puedan elaborar fácilmente en preparaciones farmacéuticas, en particular en formas sólidas de dosificación que tengan una elevada uniformidad de contenido.

Existen varias sales farmacéuticamente aceptables de rasagilina conocidas en la técnica. Por ejemplo, el documento EP-A-436492 describe la sal de hidrocloruro y la sal de tartrato de la rasagilina. Otras sales de rasagilina se describen en el documento W 95/1116, principalmente la sal de sulfato, la sal de fosfato, la sal de mesilato, la sal de maleato, la sal de esilato, la sal de acetato, la sal de fumarato, la sal de hidrobromuro, la sal de tosilato y la sal de benzoato. Sales adicionales de rasagilina se describen en los documentos WO 28/19871. En el documento WO 28/76315 se describe el tanato de rasagilina.

Sin embargo, las sales de rasagilina conocidas son bien cristalinas o bien amorfas, pero en ningún caso son sólidas. Por lo tanto, todas estas sales conocidas presentan el problema descrito anteriormente en la preparación de las formas sólidas de dosificación.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los problemas anteriores con respecto a la uniformidad de contenido en preparaciones farmacéuticas se pueden superar usando una sal líquida de rasagilina en la elaboración de la preparación farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una sal de rasagilina con un ácido, caracterizada en que la sal es líquida a 23°C.

Las sales líquidas de rasagilina tienen la ventaja de que no es necesario micronizar las partículas antes de mezclarlas con los excipientes en la elaboración de las preparaciones farmacéuticas. Como las sales son líquidas, se pueden mezclar fácilmente con grandes cantidades de excipientes asegurando de esta forma una distribución homogénea de la sustancia farmacológica en la mezcla y dando lugar a una uniformidad de contenido elevada en la forma de dosificación unitaria obtenida.

Las sales líquidas de rasagilina tienen además la ventaja de que no presentan los problemas relacionados con el polimorfismo cristalino. Las sales sólidas de las sustancias farmacéuticas activas que pueden existir en diferentes formas cristalinas, a menudo presentan problemas de inestabilidad física cuando se almacenan en preparaciones farmacéuticas. Como los cambios en la forma cristalina pueden tener efectos muy importantes en la solubilidad de la sustancia, evitar el estado sólido permite obtener un claro beneficio.

Las sales de la presente invención son líquidas en condiciones normales, es decir a temperatura ambiente (23°C) y a la presión normal de 1.13 hPa. El término "líquido" significa que la sal está en un estado de la materia en el que

las partículas libres y pueden formar libremente una superficie distinta en los límites con el material masivo. La forma del líquido está determinada por el contenedor que rellena. El líquido puede ser de viscosidad pequeña o grande, por ejemplo en forma de un aceite o de un aceite espeso.

En la presente Invención, el ácido que forma parte de la sal líquida de rasagilina tiene la fórmula general R-COOH, donde R es un alquilo C2-C23 saturado o insaturado, ramificado o no ramificado. Este resto alquilo tiene preferiblemente 2-19 átomos de carbono, más preferiblemente 5-17 átomos de carbono. En un modo de realización adicional, se prefieren aquellos ácidos en los que R es un alquilo C2-C19, más preferiblemente un alquilo C5-C17 no ramificado, saturado o Insaturado.

Los ejemplos de ácidos adecuados son el ácido proplónlco, ácido butírico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanolco, ácido undecanoico, ácido laurico, ácido tridecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquídico, ácido palmitoléico, ácido oleico, ácido sórbico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido arquidónico.

Se ha encontrado que las sales líquidas de rasagilina que tienen buenas propiedades físicas y buena estabilidad química se obtienen usando ácidos carboxílicos de cadena larga, tales como el ácido oleico y sus homólogos saturados, es decir ácidos de elevada lipofilicidad y pocos enlaces de hidrógeno. La reducción de la longitud de la cadena en 5 átomos de carbono todavía permite obtener productos líquidos, mientras que el acetato de rasagilina es un sólido cristalino. El proplonato de rasagilina es sólido a °C y un aceite a temperatura ambiente.

También se usaron ácidos más fuertes aunque muy lipofílicos, pero las sales resultantes, tales como el laurilsulfato de rasagilina y el dodecllbencenosulfonato de rasagilina son sólidos. Incluso cuando se usa docusato, un ion frecuentemente usado en la preparación de líquidos ionicos/sales iónicas, la sal de rasagilina correspondiente obtenida es una cera sólida. También el sacarinato, otro contraión usado en la investigación de líquidos iónicos, produce una sal de rasagilina en forma sólida.

A la vista de sus propiedades beneficiosas en lo que respecta a la síntesis, estabilidad y utilidad en la elaboración de preparaciones farmacéuticas, el hexanoato de rasagilina, octanoato de rasagilina, decanoato de rasagilina y oleato de rasagilina son las sales líquidas más preferidas de la presente invención.

En un modo de realización adicional, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende una sal líquida de rasagilina como se ha descrito anteriormente. En estas preparaciones farmacéuticas, que están preferiblemente como formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos, comprimidos dispersables orales, comprimidos de liberación sostenida, pellas o gránulos, preferiblemente comprimidos, en particular comprimidos que pueden prepararse por compresión directa, la sal líquida... [Seguir leyendo]

1.- Sal de rasagilina con un ácido, caracterizada porque la sal es liquida a 23°C, en la que el ácido tiene la fórmula general R-COOH y R es un alquilo C2-C23 saturado o ¡nsaturado, ramificado o no ramificado.

2.- Sal según la reivindicación 1, en la que R es un alquilo C2-C19 saturado o ¡nsaturado, no ramificado.

3.- Sal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ácido se elige entre el grupo que consiste en ácido proplónico, ácido butírico, ácido pentanoico, ácido hexanolco, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanolco, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido laurico, ácido trldecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanolco, ácido palmítico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araqufdlco,

ácido palmltolélco, ácido oleico, ácido sórbico, ácido linoleico, ácido linolénlco y ácido araquidónico.

4.- Sal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, elegida entre el grupo que consiste en hexanoato de rasagilina, octanoato de rasagilina, decanoato de rasagilina y oleato de rasagilina.

5.- Preparación farmacéutica que comprende una sal de rasagilina según cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6.- Uso de una sal de rasagilina según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la elaboración de un medicamento 15 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, trastornos de memoria, demencia, depresión, síndrome de

hiperactivldad, trastornos afectivos, enfermedad neurodegenerativa, daño neurotóxlco, Isquemia cerebral, traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal, esquizofrenia, trastorno del déficit de atención, esclerosis múltiple o síndrome de abstinencia.

7.- Método para preparar una sal de rasagilina según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende las 2 etapas de mezclar la rasagilina y el ácido y recuperar la sal.

8.- Método según la reivindicación 7, en el que la rasagilina y el ácido se mezclan usando un molino mezclador.

9 - Método según la reivindicación 7, en el que la rasagilina y el ácido se mezclan en presencia de un disolvente.

- Método según la reivindicación 9, en el que el disolvente es diisopropll éter o acetona.