Reducción de la reticulación de la gelatina.

Una cápsula de gelatina que comprende un relleno y una cubierta de gelatina,

en que la cubierta de gelatina comprende el 0,1-10 % (p/p) de un aminoácido libre como inhibidor de la reticulación y el relleno comprende del 0,01 al 10 % (p/p) de un éster de ácido carboxílico como potenciador del inhibidor de la reticulación.

Reducción de la reticulación de la gelatina Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones y procedimientos para reducir la reticulación en la cubierta de gelatina de las cápsulas de gelatina por incorporación de aminoácidos libres en la cubierta de la cápsula y por inclusión de un éster de ácido carboxílico en el relleno de la cápsula, opcionalmente en la cubierta de la cápsula y/o en el agente lubricante o en combinaciones de estos. Se describen cápsulas de gelatina blanda caracterizadas por una mejora de la estabilidad en comparación con cápsulas de gelatina que no contienen aminoácidos en la cubierta ni ásteres de ácidos carboxillcos en el relleno, opcionalmente en la cubierta o en el agente lubricante o en combinaciones de estos.

Antecedentes de la invención

SUMARIO DE LA TÉCNICA RELACIONADA

Las cápsulas de gelatina, usadas comúnmente como forma de dosificación farmacéutica o como complementos nutrlclonales, consisten en una cubierta de gelatina que rodea un núcleo relleno con la composición que se administra. Las cápsulas de gelatina y los procedimientos para su preparación son bien conocidos y se describen en la bibliografía farmacológica general. Las cápsulas de gel pueden ser duras (con un relleno sólido o semisólido), formadas por dos mitades unidas para crear una cápsula con cubierta, o blandas (con un relleno líquido o semlllquldo), formadas por una única cubierta de gelatina. Los comprimidos oblongos (a veces también denominados cápsulas de gel) son comprimidos modificados cubiertos por una cubierta de gelatina.

Las cápsulas de gelatina blanda se producen mediante la inyección de un relleno líquido o semllíquldo entre dos bandas de gelatina, bien por formación discontinua o por formación continua (es decir, un proceso de troquelado rotativo). Durante el proceso de elaboración, las dos bandas de gelatina han de lubricarse mediante un lubricante adecuado con el fin de evitar que se peguen prematuramente a partes de la máquina o entre sí. Los agentes lubricantes adecuados usados comúnmente en la técnica incluyen aceites minerales (por ejemplo, aceite de parafina), aceites sintéticos (por ejemplo, aceite de silicona) o aceites vegetales (por ejemplo, aceite de coco y aceite de maíz).

Los rellenos líquidos o semilíquidos para cápsulas de gel de gelatina blanda se dividen en dos grupos básicos de acuerdo con su miscibilidad con agua (véase Hom y Jimerson, Capsules, Soft, en: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, Swabrick y Boylan (eds.), Marcel Dekker, Nueva York y Basilea, 269-284,199; y Lachmann, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2.a ed., Lea y Febiger, Filadelfia, 1986). En un primer grupo se encuentran las cápsulas con rellenos hidrófobos (por ejemplo, aceites vegetales y aromáticos, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, clorohidrocarburos, éteres, ásteres, alcoholes y ácidos orgánicos de alto peso molecular), mientras que en un segundo grupo se encuentran las cápsulas con rellenos hidrófilos (por ejemplo, polietilenglicoles y materiales con actividad superficial o tensioactivos no ionógenos).

Después de la encapsulación de los rellenos hidrófobos en el gel de gelatina, el exceso de agua abandona el gel y penetra en el relleno. El exceso de agua es reabsorbido prácticamente por completo por la cubierta de gelatina de la cápsula durante el proceso de secado, hasta que se alcanza el equilibrio con el entorno. A la inversa, los rellenos hidrófilos son capaces de absorber una cierta cantidad de agua, la cual puede penetrar en el relleno después de la encapsulación. El proceso de reabsorción es más difícil para estos rellenos y el alcance del equilibrio está condicionado por el valor HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) y la curva de histéresis de la absorción para cubiertas de gelatina de una composición concreta (York, J. Pharm. Pharmacol. 33: 269 (1981)).

Un tercer grupo de compuestos y composiciones que no son adecuados para su incorporación en una cápsula de gelatina incluye: agua y disoluciones acuosas, sustancias orgánicas volátiles de bajo peso molecular y solubles en agua (por ejemplo, ácidos orgánicos, alcoholes, cetonas, aldehidos, aminas y ásteres). Además de ser en principio inadecuados para encapsulación, debido a una alteración relacionada con la disolución del gel de gelatina, algunos de estos compuestos pueden tener un efecto deteriorante de la cubierta de gelatina, incluso cuando se encuentran presentes en cantidades mínimas. Se ha encontrado que estos compuestos estimulan la reticulación de la gelatina (es decir, la formación de enlaces químicos covalentes entre las cadenas polipetídicas de la gelatina) en la cubierta de gelatina, lo que resulta en una estructura polimérica insoluble. La reticulación puede producirse también durante el almacenamiento de las cápsulas de gelatina y dar lugar a una estructura molecular (similar a una red) de la gelatina que es prácticamente insoluble o muy poco soluble en agua.

También se sabe que la reticulación de la gelatina en la cubierta de las cápsulas es estimulada por el uso de ciertos compuestos químicos en el relleno de las cápsulas y puede producirse durante el envejecimiento de las cápsulas o después de condiciones de estrés. La formación de una estructura molecular tal (similar a una red) de la gelatina resulta en un perfil de desintegración peor de las cápsulas, lo que da lugar a un retardo en la liberación de las

sustancias farmacéuticamente activas contenidas en dichas cápsulas.

FACTORES QUE AFECTAN A LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN DE CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA CON S US TANCIAS FARMACÉUTICAMENTE ACTIVAS

El empleo de cápsulas de gelatina como medio de administración por vía oral es bien conocido en la técnica farmacéutica. En aplicaciones farmacéuticas, las cápsulas de gelatina blanda son especialmente adecuadas para la administración por vía oral de sustancias activas lipófilas. Sin embargo, una vez que se ha producido la reticulación de la gelatina, la cubierta de gelatina pasa a ser menos soluble en un medio acuoso, especialmente en un medio acuoso acidificado. La reticulación retarda la desintegración de la cubierta de gelatina, lo que consiguientemente retarda la disolución del contenido interior de la cápsula en comparación con una cápsula similar no expuesta a un almacenamiento prolongado o a condiciones de estrés que estimulan la reticulación.

Por lo tanto, cuando la cápsula de gelatina contiene un componente que estimula la reticulación en la cubierta de gelatina, es necesario preparar una formulación que no induzca la desintegración retardada ni/o la disolución retardada del contenido interior de la cápsula después de su almacenamiento o después de su exposición a condiciones de estrés.

Tanto las cubiertas de cápsulas de gelatina duras como blandas pueden experimentar reticulación. La reticulación ha sido demostrada por una prolongación del tiempo de disolución y de la liberación del fármaco. El retardo se atribuye a una disolución solo parcial de la cubierta de gelatina (en el caso de cápsulas de gelatina blanda, la parte disuelta es la capa exterior de la cubierta). En algunos casos, la capa interior de la cubierta de gelatina forma una lámina delgada, denominada película, que permanece intacta y envuelve el volumen interior de las cápsulas. Este efecto ha sido descrito por Carstensen y Rhodes (Drug Dev. Ind. Pharm. 19(2): 279 (1993)) o Bottom y col. (J. of Pharm. Sel. 86(9): 157 (1997)).

Teniendo en cuenta la relativamente poca intensidad de mezclado en el aparato de disolución, la ruptura de la cubierta de gelatina que contiene la película empeora y también se retrasa y esto es la causa de la gran variabilidad de resultados de la prueba de disolución.

En la actualidad existen dos procedimientos básicos descritos en la bibliografía que abordan los problemas de disolución de las cápsulas de gelatina blanda. Estos procedimientos incluyen (a) la demostración de que los perfiles de disolución alterados obtenidos para cápsulas de gelatina reticulada es un fenómeno de laboratorio mediante el uso de bioequivalencia in vivo y/o estudios clínicos que intentan demostrar que la biodisponibilidad real de los agentes de prueba no se ve perjudicada por la reticulación y (b) la eliminación de las causas de la reticulación, es decir, (i) eliminación de las condiciones físicas que estimulan la reticulación, (ii) eliminación de las sustancias que estimulan la reticulación (promotores de reticulación), (iii) adición de inhibidores de la reticulación (en que la acción más eficaz es la combinación simultánea de estas precauciones).

ESTUDIOS IN VIVO CON CÁPSULAS AFECTADAS POR RETICULACIÓN

Aunque los... [Seguir leyendo]

1. Una cápsula de gelatina que comprende un relleno y una cubierta de gelatina, en que la cubierta de gelatina comprende el ,1-1 % (p/p) de un aminoácido libre como inhibidor de la reticulación y el relleno comprende del ,1

al 1 % (p/p) de un áster de ácido carboxíllco como potenciador del Inhibidor de la reticulación.

2. La cápsula de gelatina de la reivindicación 1, en que el aminoácido se selecciona del grupo que consta de acetilcisteína, glicina, triptófano, lisina, leucina, treonina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparragina, glutamina, arginina, cisteína, fenilalanina, tirosina, histidina, valina, alanina, isoleucina, ornitina, ácido p-aminobenzoico y ácido

nicotínico o sus sales.

3. Un procedimiento para potenciar la acción del aminoácido libre en la cubierta de gelatina de una cápsula de gelatina que comprende la etapa de poner en contacto la cubierta de gelatina con un potenciador de un inhibidor de la reticulación, en que el aminoácido libre es un inhibidor de la reticulación presente en la cubierta de gelatina en una

cantidad del ,1-1 % (p/p) y el potenciador del inhibidor de la reticulación es un áster de ácido carboxílico presente en el relleno de la cápsula en una cantidad del ,1 al 1 % (p/p).

4. La cápsula de gelatina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en que el áster de ácido carboxílico potenciador del inhibidor de la reticulación se selecciona del grupo que consta de acetato de tocoferol, succinato de

tocoferol y succinato de D-a-tocoferilpolietilenglicol (TPGS).