Dispersión de cristales o gránulos de sabor enmascarado de sustancias activas, cápsulas blandas masticables con dicha dispersión, y proceso para preparar las mismas.

Una dispersión de cristales o gránulos de sustancia activa en un vehículo lipofílico,

en donde dicho vehículo lipofílico tiene un poder solubilizante para las sustancias activas de menos de 1.5 veces la concentración de sustancia activa para la cual un sabor se detecta en agua, y en donde dichos cristales o gránulos están recubiertos por un recubrimiento para enmascaramiento de sabor el cual es un recubrimiento hidrofílico y/o un recubrimiento lipofílico, y se selecciona de etilcelulosa, hidroetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, copolímero metacrílico, polietilen glicol behenato, glicerol palmitoestearato, glicerolestearato, palmitato de cetilo, macrogoles glicéricos, ceras de abejas y gelúciros y mezclas de los mismos.

Dispersión de cristales o gránulos de sabor enmascarado de sustancias activas, cápsulas blandas masticables con dicha dispersión, y proceso para preparar las mismas.

Campo técnico

Está invención se relaciona con una nueva forma de dosificación que provee una cápsula blanda de disolución rápida que contiene un relleno líquido que comprende una dispersión de cristales o gránulos de sabor enmascarado de un ingrediente activo de mal sabor. En particular, dicha forma de dosificación es una dispersión de cristales o gránulos de sustancias activas en un vehículo lipofílico, estando recubiertos dichos cristales o gránulos por un recubrimiento para propósitos de enmascaramientos de sabor. La invención se relaciona también con cápsulas blandas masticables que se disuelven rápidamente en la boca y contienen dicha dispersión y un proceso para preparar la forma novedosa de dosificación.

Antecedentes de la invención La administración oral de medicinas, y en particular medicinas que tienen un sabor desagradable, es muy difícil en algunas categorías de pacientes, en particular infantes, niños y pacientes que tienen dificultad para tragar. Tales dificultades llevan a un cumplimiento pobre de los tratamientos. Se han desarrollado diversas formas de dosificación para superar el problema del mal sabor en formulaciones orales.

Ejemplos de metodologías consideradas para superar este problema incluyen recubrimiento de cristales o gránulos de la sustancia activa, complejación (complejos de inclusión) de la sustancia activa en moléculas tipo ciclodextrina tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos No. 5, 019, 563 y 5, 024, 997, adición de agentes que producen una ligera efervescencia localizada tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos No. 5, 180, 590 y 5, 262, 179, adición de una gran cantidad de saborizantes en el mantenimiento de un cierto ambiente de pH como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4, 975, 465, modificación de la forma cristalina de la sustancia activa como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 466, 865, uso de una mezcla de ibuprofeno y su sal de aluminio tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4, 831, 058, encapsulamiento de la sustancia activa tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5, 814, 332 y 5, 653, 993.

La EP-A 1 163 901 está dirigida a mejorar las propiedades de cápsulas blandas masticables incluyendo la reducción del sabor amargo del material de relleno, aliviando la sensación desagradable típica de las cubiertas de las cápsulas haciendo que el relleno de los materiales de la cápsula se homogenicen uno con otro en la boca cuando se mastica la cápsula, y reduciendo la sensación de oleosidad de la base oleosa. Este documento también divulga los métodos para reducir el amargo de un fármaco en el material de relleno: (a) restringir la cantidad de fármaco en la cápsula a un nivel bajo o agregar un material de sabor amargo al material de relleno tal como chocolate amargo y/o polvo de cacao.

El número de solicitud Internacional WO 94/08576 A1 está dirigido a aliviar el sabor amargo de la ranitidina en cápsulas. Está publicación divulga el recubrimiento de la ranitidina, o de un núcleo que contiene la ranitidina, con un lípido para formar ranitidina recubierta con lípido o un núcleo que contiene ranitidina recubierto con lípido y dispersar la ranitidina recubierta con lípido o el núcleo que contiene ranitidina en un vehículo no acuoso.

Más específicamente, para formulaciones orales previstas para niños, existen numerosas formas de dosificación en suspensión. Esto requiere el desarrollo de partículas recubiertas especiales cuyo recubrimiento para propósitos de enmascaramiento de sabor debe, por un lado, resistir el medio acuoso durante el almacenamiento, y por otro, ser capaz de desintegrarse muy rápidamente una vez tragado para obtener una biodisponibilidad satisfactoria in vivo de la sustancia activa.

El desarrollo de los recubrimientos útiles es difícil, puesto que requiere el uso de grandes cantidades de polímeros, agentes de recubrimiento y principalmente muchos polímeros dependientes de pH costosos.

Puesto que los niveles de recubrimiento son altos, el contenido de fármacos es limitado puesto que el tamaño de partícula es un factor que debe ser abordado para una sensación en la boca aceptable. Adicionalmente, las preparaciones de la técnica anterior tienen problemas de estabilidad, y pueden presentarse en pérdidas de enmascaramiento de sabor después de largos periodos de almacenamiento.

También hay disponibles tabletas de disolución rápida. Las tabletas de disolución rápida pueden ser manufacturadas a través de un proceso que requiere la liofilización de una solución acuosa, tal como se describe en la patente GB No. 1548022. La producción de tales tabletas involucra la preparación delicada del recubrimiento de enmascaramiento del sabor, el cual debe ser resistente al medio acuoso usado en la producción de la forma de dosificación y romperse rápidamente una vez tragado de tal manera que la sustancia activa se haga disponible.

También se han producido tabletas que se desintegran rápidamente en la boca con o sin una acción de masticación. Véase por ejemplo las solicitudes Internacionales Nos. WO 99/04763 y WO 00/51568. Sin embargo, la producción de tales tabletas sólidas involucra también una preparación delicada de recubrimiento para propósitos del enmascaramiento del sabor. Aquí el recubrimiento debe ser resistente a la presión aplicada por la masticación y romperse rápidamente una vez tragado. En algunos casos, estos materiales de recubrimiento para tabletas sólidas deben ser elásticos, y gruesos con el fin de sobrevivir a una operación de compresión (para formar la tableta) y también deben disolverse rápidamente después de tragar. Adicionalmente, estas tabletas tienen una tendencia para dejar una sensación masuda, granular o la llamada arenosa en la boca, lo cual puede ser desagradable. Esto se debe a la distribución del tamaño de partículas de los cristales recubiertos y/o granulados y a la ausencia de un vehículo líquido excepto la saliva.

Adicionalmente, las cápsulas blandas que contienen una sustancia activa con un sabor desagradable, en particular ibuprofeno han sido descritas en las solicitudes Internacionales No. WO 88/02625, WO 93/11753, WO 94/14423 y WO 02/17855. En estas cápsulas, la sustancia activa se coloca en solución en un vehículo hidrofílico. Con la solubilización de la sustancia activa que ya ha sido alcanzada, se predice que la liberación in vivo es más rápida. Sin embargo, estas cápsulas están previstas para ser tragadas y frecuentemente requieren el uso de un vaso de agua para las personas que tienen dificultad en tragar. Estas formas de dosificación no pueden ser masticadas puesto que la formulación de relleno combina los componentes, los cuales pueden presentar un sabor muy desagradable, y en algunos casos una sensación de quemadura. Los componentes de relleno, tales como polietilen glicol e ibuprofeno, presentan un fuerte amargo y un efecto de quemadura en la boca.

Hay una necesidad real para las formas de dosificación farmacéuticas para administración oral que sean fáciles para todos los tipos de pacientes que sean adecuados para sustancias activas con un sabor desagradable. La forma de dosificación de acuerdo con la presente invención no deja una sensación masuda o granular en la boca. La presente invención también provee formas de dosificación que son estables a través de un periodo de almacenamiento, que permite que una gran cantidad de sustancia activa sea tomada en una administración individual y que provee la liberación satisfactoria in vivo de la sustancia activa.

Resumen de la invención Los presentes inventores han encontrado sorprendente e inesperadamente una forma de dosificación real mejorada que comprende en una realización preferida una cápsula blanda masticable que se disuelve rápidamente en la boca que está rellena con una dispersión de cristales o gránulos de sustancia activa en un vehículo lipofílico que tiene un poder de solubilización para la sustancia activa de menos de 1.5 veces la concentración de la sustancia activa para la cual se detecta el sabor en agua, estando recubiertos dichos cristales o gránulos con un recubrimiento para propósitos de configuración de sabor que es un recubrimiento hidrofílico y/o un recubrimiento lipofílico seleccionado de los materiales de recubrimiento listados en la reivindicación 1. Dicha aspersión puede ser llenada en cualquier tipo de contenedores, por ejemplo, cápsulas blandas convencionales, cápsulas de gelatina blandas masticables o de disolución... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión de cristales o gránulos de sustancia activa en un vehículo lipofílico, en donde dicho vehículo lipofílico tiene un poder solubilizante para las sustancias activas de menos de 1.5 veces la concentración de sustancia activa para la cual un sabor se detecta en agua, y en donde dichos cristales o gránulos están recubiertos por un recubrimiento para enmascaramiento de sabor el cual es un recubrimiento hidrofílico y/o un recubrimiento lipofílico, y se selecciona de etilcelulosa, hidroetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, copolímero metacrílico, polietilen glicol behenato, glicerol palmitoestearato, glicerolestearato, palmitato de cetilo, macrogoles glicéricos, ceras de abejas y gelúciros y mezclas de los mismos.

2. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo lipofílico se selecciona de aceites vegetales, aceites animales, tri, di o monoglicéridos de ácidos grasos, aceites lipolizantes, aceites minerales, ceras ligeras, vaselina, aceite de silicona, dimeticonas, mezclas de aceite de silicio y silica coloidal y mezclas de los mismos.

3. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo lipofílico incluye adicionalmente uno o más aditivos seleccionados de endulzantes, saborizantes, colorantes, espesantes, dispersantes, agentes efervescentes, superdesintegrantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofílicos, agentes hidrosolubles y mezclas de los mismos.

4. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de sustancia activa en la dispersión es como máximo 75% en peso, con base en el peso de la dispersión.

5. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de los cristales o gránulos de la sustancia activa se selecciona de etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, copolímero metacrílico, polietilen glicol behenato, glicerol palmitoestearato, estearato de glicerol, palmitato de cetilo, macrogol glicérico, ceras de abejas, glicerol PEG-32 estearato, PEG-32 palmito estearato y mezclas de los mismos.

6. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el recubrimiento constituye entre 5% y 50% en peso del peso total de los gránulos o cristales recubiertos.

7. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tamaño promedio de los cristales o gránulos recubiertos es menor de 300 µm.

8. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambos gránulos de sustancia activa y el recubrimiento para el enmascaramiento de sabor incluye aditivos seleccionados de colorantes, endulzantes, saborizantes, agentes efervescentes, superdesintegrantes, surfactantes lipofílicos, surfactantes hidrofílicos, agentes hidrosolubles y mezclas de los mismos.

9. La dispersión de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho vehículo lipofílico es dimeticona, dicho recubrimiento es una mezcla de etil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y dicho recubrimiento constituye hasta 5% a 70%, del peso total de la dispersión.

10. Una cápsula blanda masticable que incluye una envoltura exterior que encapsula la dispersión de acuerdo con la reivindicación 5.

11. La cápsula blanda de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la envoltura exterior incluye gelatina, un plastificante, y al menos un almidón, opcionalmente acetato de amilio.

12. La cápsula blanda de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde la envoltura externa también incluye un aditivo seleccionado de endulzantes, saborizantes, colorantes y mezclas de los mismos.

13. La cápsula blanda de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde la envoltura exterior incluye 18-30% en peso de gelatina.

3. 45% en peso de plastificante, 3-12% en peso de almidón o acetato de amilio, hasta 12% en peso de un almidón no blanqueado, y agua hasta 100%, estando basados todos los porcentajes en peso en el peso total de la envoltura externa.

14. La cápsula blanda de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde el plastificante se selecciona de polioles, glicerol, xilitol, sorbitol, poliglicerol, soluciones no cristalizables de sorbitol, glucosa, fructosa, jarabes de glucosa , y mezclas de los mismos.

15. Un proceso para la preparación de cápsulas blandas masticables, que incluye las etapas de:

a) preparar una envoltura externa;

b) según sea necesario, preparar gránulos de sustancia activa; c) recubrir cristales de sustancia activa o gránulos preparados en la etapa b) , con un recubrimiento para enmascaramiento del sabor el cual es un recubrimiento hidrofílico y/o un recubrimiento lipofílico, y se selecciona de etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa ftalato, copolímero metacrílico, polietilen glicol behenato, glicerol palmito estearato, glicerol estearato, palmitato de cetilo, macrogoles glicéricos,

ceras de abejas y gelúciros y mezclas de los mismos;

d) dispersar aditivos en un vehículo lipofílico, en donde dicho vehículo lipofílico tiene un poder de solubilización para la sustancia activa de menos de 1.5 veces la concentración de sustancia activa para la cual se detecta un sabor en agua y opcionalmente, moler la dispersión formada;

e) dispersar los cristales o gránulos recubiertos en el vehículo lipofílico;

f) llenar y sellar las cápsulas con dicha dispersión; y

g) secar las cápsulas.