Profármacos dipeptoides y su uso.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que RA representa un grupo de fórmula **Fórmula**

en las que *

significa el sitio de unión con el átomo de O,

L1 y L2 significan independientemente entre sí un enlace o -CH2-,

R1, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

R4 y R6 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), propan-1-ilo (norvalina), 2-metil-propan-1-ilo (leucina), 1-metil-propan-1-ilo (isoleucina), butan-1-ilo (norleucina), terc-butilo (2-terc-butilglicina), fenilo (2-fenilglicina), bencilo (fenilalanina), p-hidroxibencilo (tirosina), indol-3-ilmetilo (triptófano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 2-hidroxietilo (homoserina), 1-hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2-mercaptoetilo (homocisteína), 2-metiltioetilo (metionina), carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 4- amino-3-hidroxi-butan-1-ilo (hidroxilisina), 3-amino-propan-1-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4- diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidino-propan-1-ilo (arginina), 3-ureido- propan-1-ilo (citrulina),

R5 y R7 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

L3 significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal o ramificada que está sustituido además con amino,

R8, R9 y R10 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo.

Profármacos dipeptoides y su uso La presente solicitud se refiere a derivados profármacos de 2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -4-[4 (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o 5 la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Los profármacos son derivados de un principio activo que atraviesa una biotransformación in vivo de una o varias etapas de tipo enzimático y/o químico, antes de liberar el propio principio activo. Generalmente, un resto profármaco sirve para mejorar el perfil de propiedades del principio activo subyacente [P. Ettmayer y col., J. Med. Chem. 47, 10 2393-2404 (2004) ]. Para alcanzar un perfil activo óptimo, debe ajustarse así muy exactamente el diseño del resto profármaco, al igual que el mecanismo de liberación pretendido, al principio activo individual, a la indicación, al sitio de acción y a la vía de administración. Un gran número de medicamentos se administra en forma de profármacos que presentan una biodisponibilidad mejorada frente al principio activo subyacente, por ejemplo conseguida mediante una mejora del perfil fisicoquímico, especialmente de la solubilidad, de las propiedades de absorción activa o pasiva o de la distribución específica de tejido. Se cita, por ejemplo, de la considerable bibliografía sobre profármacos: H. Bundgaard (Ed.) , “Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities”, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una multiplicidad de estímulos fisiológicos y patofisiológicos. La adenosina se genera intracelularmente por la degradación de 5’

monofosfato de adenosina (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, pero puede liberarse también de las células y ejercer entonces acciones como sustancia similar a hormona o neurotransmisor mediante unión a receptores específicos. Mediante los receptores de adenosina A1, se influye en funciones esenciales sobre todo en células excitables y/o operativas de distintos tejidos [véase K. A. Jacobson y Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006) ].

El compuesto 2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo [compuesto (A) ] es un agonista de receptor A1 de adenosina eficaz por vía oral y se encuentra actualmente inmerso en un ensayo clínico como posible nuevo principio activo medicamentoso para la prevención y la terapia particularmente de enfermedades cardiovasculares [“WHO Drug Information” Vol. 20, Nº 2 (2006) ; para la preparación y uso, véase el documento WO 03/053441 , ejemplo 6].

El compuesto (A) presenta sin embargo sólo una solubilidad limitada en agua, medios fisiológicos y disolventes orgánicos, así como sólo una biodisponibilidad baja después de administración oral de una suspensión de material

cristalino. Esto permite por un lado una administración intravenosa del principio activo sólo a dosificaciones muy

bajas; las disoluciones de infusión basadas en disoluciones salinas fisiológicas son sólo difícilmente preparables con 35 solubilizadores comunes. Por otro lado, la formulación en forma de comprimidos es complicada. Era por tanto objetivo de la presente invención la identificación de derivados o profármacos del compuesto (A) que poseyeran una mejor solubilidad en los citados medios y/o una biodisponibilidad mejorada después de administración oral y al

mismo tiempo que permitieran después de la administración una liberación controlada del principio activo (A) en el

cuerpo del paciente. Mediante una capacidad de administración intravenosa mejorada, podrían desarrollarse 40 además otros campos de aplicación terapéutica para este principio activo.

Se da una recapitulación de los derivados profármacos basados en ésteres de ácidos carboxílicos y las posibles propiedades de dichos compuestos, por ejemplo, en K. Beaumont y col., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) .

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que RA

representa un grupo de fórmula en las que * significa el sitio de unión con el átomo de O,

L1 y L2 significan independientemente entre sí un enlace o -CH2-,

R1, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

R4 y R6 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo (alanina) , propan-2-ilo (valina) , propan-1-ilo (norvalina) , 2-metil-propan-1-ilo (leucina) , 1-metil-propan-1-ilo (isoleucina) , butan-1-ilo (norleucina) , terc-butilo (2-terc-butilglicina) , fenilo (2-fenilglicina) , bencilo (fenilalanina) , p-hidroxibencilo (tirosina) , indol-3-ilmetilo (triptófano) , imidazol-4-ilmetilo (histidina) , hidroximetilo (serina) , 2-hidroxietilo (homoserina) , 1-hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína) , metiltiometilo (S-metilcisteína) , 2mercaptoetilo (homocisteína) , 2-metiltioetilo (metionina) , carbamoilmetilo (asparagina) , 2-carbamoiletilo (glutamina) , carboximetilo (ácido aspártico) , 2-carboxietilo (ácido glutámico) , 4-aminobutan-1-ilo (lisina) , 4amino-3-hidroxi-butan-1-ilo (hidroxilisina) , 3-amino-propan-1-ilo (ornitina) , 2-aminoetilo (ácido 2, 4

diaminobutírico) , aminometilo (ácido 2, 3-diaminopropiónico) , 3-guanidino-propan-1-ilo (arginina) , 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina) , R5 y R7 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L3

significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal o ramificada que está sustituido además con amino, R8, R9 y R10 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

m significa el número 2, 3, 4, 5 ó 6,

L4 significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal o ramificada que está sustituido además con carboxilo,

R11 significa hidrógeno o metilo

y

n significa el número 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La invención comprende por tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido.

En caso de que los compuestos según la invención puedan presentarse en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.

Se prefieren como sales en el marco de la presente invención las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Están compredidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención. Además de monosales, se incluyen en la presente invención también dado el caso las sales múltiples posibles como disales o trisales.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, como por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que RA

representa un grupo de fórmula en las que * significa el sitio de unión con el átomo de O,

L1 y L2 significan independientemente entre sí un enlace o -CH2-,

R1, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

R4 y R6 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo (alanina) , propan-2-ilo (valina) , propan-1-ilo (norvalina) , 2-metil-propan-1-ilo (leucina) , 1-metil-propan-1-ilo (isoleucina) , butan-1-ilo (norleucina) , terc-butilo (2-terc-butilglicina) , fenilo (2-fenilglicina) , bencilo (fenilalanina) , p-hidroxibencilo (tirosina) , indol-3-ilmetilo (triptófano) , imidazol-4-ilmetilo (histidina) , hidroximetilo (serina) , 2-hidroxietilo (homoserina) , 1-hidroxietilo (treonina) , mercaptometilo (cisteína) , metiltiometilo (S-metilcisteína) , 2mercaptoetilo (homocisteína) , 2-metiltioetilo (metionina) , carbamoilmetilo (asparagina) , 2-carbamoiletilo (glutamina) , carboximetilo (ácido aspártico) , 2-carboxietilo (ácido glutámico) , 4-aminobutan-1-ilo (lisina) , 4amino-3-hidroxi-butan-1-ilo (hidroxilisina) , 3-amino-propan-1-ilo (ornitina) , 2-aminoetilo (ácido 2, 4diaminobutírico) , aminometilo (ácido 2, 3-diaminopropiónico) , 3-guanidino-propan-1-ilo (arginina) , 3-ureido

propan-1-ilo (citrulina) ,

R5 y R7 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo,

L3

significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal o ramificada que está sustituido además con amino,

m L4 R11 significa el número 2, 3, 4, 5 ó 6, significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal o ramificada que está sustituido además con carboxilo, significa hidrógeno o metilo

y

5 n significa el número 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. RA Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que representa un grupo de fórmula

en las que * significa el punto de unión con el átomo de O, L1

significa un enlace, L2

significa un enlace o -CH2-, R1 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, R4

significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 1-metil-propan-1-ilo, butan-1-ilo, bencilo, p-hidroxibencilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo o 2-carbamoiletilo,

R6 significa hidrógeno, imidazol-4-ilmetilo, 4-amino-butan-1-ilo, 3-amino-propan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3-guanidinopropan-1-ilo, L3

significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal que está sustituido además con amino, 20 R8 y R10 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, m significa el número 2, 3 ó 4, L4

significa alcano C2-C4-diilo de cadena lineal que está sustituido además con carboxilo, R11

significa hidrógeno o metilo y 25 n significa el número 2, 3 ó 4, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que RA representa un grupo de fórmula

en las que * significa el punto de unión con el átomo de O,

L1 y L2 significan respectivamente un enlace, R4

significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, propan-1-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 1-metil-propan-1-ilo, butan-1-ilo, bencilo, p-hidroxibencilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo o 2-carbamoiletilo,

R6 significa imidazol-4-ilmetilo, 4-amino-butan-1-ilo, 3-amino-propan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3guanidinopropan-1-ilo,

L3

significa un grupo de fórmula -CH (NH2) -CH2-, -CH2-CH (NH2) -, -CH2-CH (NH2) -CH2-, -CH (NH2) -CH2-CH2- o 10 CH2-CH2-CH (NH2) -, m significa el número 2, 3 ó 4, L4

significa un grupo de fórmula **-CH2-CH (COOH) - o **-CH2-CH2-CH (COOH) - en las que ** representa el punto de unión con el grupo carbonilo adyacente, y 15 n significa el número 2 ó 3, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que RA

representa un grupo de fórmula

en la que

* significa el punto de unión con el átomo de O, L1 y L2 significan respectivamente un enlace,

en la que

* significa el punto de unión con el átomo de O, L3

R4 significa hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, bencilo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo

y

25 R6 significa imidazol-4-ilmetilo, 4-amino-butan-1-ilo, 3-amino-propan-1-ilo, 2-aminoetilo, aminometilo o 3

guanidinopropan-1-ilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que

RA representa un grupo de fórmula

53

significa un grupo de fórmula -CH (NH2) -CH2-, -CH2-CH (NH2) -, -CH (NH2) -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH (NH2) 5 y m significa el número 2 ó 3, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

6. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula Diclorhidrato de L-lisil-L-valinato de 2-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -3, 5-dicianopiridin-4]fenoxi}etilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula

Diclorhidrato de L-arginil-L-valinato de 2-{4.[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -3, 5-dicianopiridin-4il]fenoxi}etilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó con la fórmula

Diclorhidrato de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -3, 5-dicianopiridin-4il]fenoxi}etilo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula 55

Diclorhidrato de L-arginil-L-alaninato de 2-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula

dicianopiridin-4-il]fenoxi}etilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula

Diclorhidrato de L-lisil-L-serinato de 2-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}tio) -3, 5-dicianopiridin-4il]fenoxi}etilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 con la fórmula

Diclorhidrato de L-lisil-L-leucinato de 2-{4-[2-amino-6- ({[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}sulfanil) -3, 5-dicianopiridin

4. il]fenoxi}etilo.

13. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el compuesto (A)

o bien [A] se esterifica en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación en primer lugar con un ácido carboxílico de fórmula (II) , (III) o (IV)

en las que L1, L3, L4, R1, R4, R5 y R11 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 10 1 a 5 y

PG1 representa un grupo protector de amino temporal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y

PG2 representa un grupo protector de carboxilo temporal como, por ejemplo, terc-butilo,

dando compuestos de fórmulas (V) , (VI) o (VII)

dados,

después de la escisión del grupo protector PG1 o PG2, se acoplan entonces en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación en el caso del compuesto (V) con un compuesto de fórmula (VIII) , en el caso del compuesto (VI) con un compuesto de fórmula (IX) y en el caso del compuesto (VII) con un compuesto de fórmula (X)

en las que L2, R6, R7, R8, PG2, m y n tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5, y

R2a y R3a, así como R9a y R10a, son respectivamente iguales o distintos y tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5 para R2, R3, R9 o R10 o representan un grupo protector de amino temporal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo,

y a continuación se vuelven a eliminar los grupos protectores presentes dado el caso o 15 [B] se acopla en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación con un compuesto de fórmula (XI) , (XII) o (XIII)

en las que L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11, m y n tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5,

R2a y R3a, así como R9a y R10a, son respectivamente iguales o distintos y tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5 para R2, R3, R9 o R10 o representan un grupo protector de amino temporal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y PG2 representa un grupo protector de carboxilo temporal como, por ejemplo, terc-butilo, 25 y a continuación se vuelven a eliminar los grupos protectores presentes dado el caso y los compuestos resultantes de fórmula (I) se transforman dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

14. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

15. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

16. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12, dado el caso en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

17. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o varios principios activos adicionales.

18. Medicamento según la reivindicación 16 ó 17 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades 10 cardiovasculares.