Profármacos de [4[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-pirrolo-piridin-il)-metanonas y síntesis de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que,

X e Y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno,

metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, morfolin-4-il-metanona de manera que dos de los sustituyentes no son hidrógeno al mismo tiempo;

R1 es H, alquilo inferior o alquilo sustituido;

R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y aminoácidos naturales y no naturales; un N-óxido de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto o un hidrato de dicho compuesto.

Profármacos de [4[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-pirrolo-piridin-il)-metanonas y síntesis de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

En la presente memoria se proporcionan compuestos nuevos y útiles que tienen actividad de inhibición de triptasa en su forma de profármaco y los intermedios de éstos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y tales compuestos para uso para tratar sujetos que padecen una afección, enfermedad o trastorno que se puede aliviar por la administración de un inhibidor de triptasa incluyendo pero sin limitarse a, por ejemplo, asma y otras enfermedades inflamatorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alérgenos inmunoespecíficos como a estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual origina el inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido de músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos a los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, lo cual produce una constricción de los bronquiolos.

La triptasa se almacena en los gránulos secretores de mastocitos y es la proteasa secretora principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y bronco relajantes (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 199, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a histaminas (Sekizawa etal., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).

Como resultado, los inhibidores de la (3-triptasa pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios (K. Rice y P. A. Sprengler, Current Opinión in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), páginas 463-474), particularmente en el tratamiento del asma crónico (M. Q. Zhang y H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317), y también se pueden usar para tratar o prevenir la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 22-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S. C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, páginas 1- 13), psoriasis (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivitis (A. A. Irani el al., J. Allergy Clin. Immnunol., 199, 86, páginas 34-4), dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al., Br. J. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, páginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide y enfermedades de destrucción del cartílago de articulaciones. Además, la (3-triptasa ha demostrado ser un potente mitógeno de fibroblastos, lo cual sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar, asma y enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499). Por lo tanto, los inhibidores de la triptasa

pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fibróticos (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1.313-1.321), por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.

Además, los inhibidores de la triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del infarto de miocardio, apoplejía, angina y otras consecuencias de la rotura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122).

También se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y del tejido conectivo periodontal, respectivamente.

Por lo tanto, los inhibidores de la triptasa podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, enfermedad periodontal, retinopatía diabética y crecimiento tumoral (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., 1998, 26, páginas 158-169). También, los inhibidores de la triptasa pueden ser útiles en el tratamiento de la anafilaxia (L. B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2-72-2.71), esclerosis múltiple [M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2, 6(2), páginas 151-158), úlceras pépticas e infecciones por virus sinciciales.

La Patente de EEUU 6.977.263 describe compuestos que incluyen [(bencilamina)-piperidin-l-il] (aril o heteroaril)metanona como inhibidores de triptasa, y describe usos potenciales de dichos compuestos debido a que la triptasa está implicada en una diversidad de procesos biológicos, que incluyen la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y bronco relajantes (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133, 137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 199, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a histaminas (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).

La patente de EE.UU. 6.977.263 describe más en particular los compuestos de fórmula A, su preparación, y su uso para el tratamiento de estados patológicos capaces de ser modulados por la inhibición

de triptasa. La patente de EE.UU. 6.977.263 describe también que R1 de fórmula A puede ser un grupo arilo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo que se ejemplifican en la patente de EE.UU. 6.977.263 son alquilpiridilo, alquiltienilo, e indoilo.

El documento W21/22196 describe [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-44- trifluorometoxi-1H-indol-3-il]-metanoato como un inhibidor de la triptasa de mastocitos.

El documento W1/911 describe derivados de arilmetilamina como inhibidores de triptasa.

De acuerdo con esto, lo que se necesita es un compuesto nuevo y útil que tenga propiedades farmacéuticas particularmente valiosas, en su capacidad para inhibir la triptasa y que sea fácilmente biodisponible. Dicho compuesto debe tener utilidad para tratar a un paciente que padece afecciones que se pueden aliviar por la administración de un inhibidor de triptasa, por ejemplo, afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, inflamación y enfermedades o trastornos relacionados con la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y bronco relajantes.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento o mejora de la degeneración macular en un paciente.

Degeneración macular es el término general para un trastorno en el que una parte de la retina llamada mácula se deteriora. La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es el tipo más común de degeneración macular. Se ha informado de que en los Estados Unidos, la DMAE es la causa principal de ceguera en las personas mayores de 55 años. Más de 1 millones de personas en los EE.UU. están afectadas por esta enfermedad, que incluye el 23% de las personas mayores de 9 años, ( www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration- overview ).

Hay diversos tipos de degeneración macular que aquejan a los pacientes. Un tipo de degeneración macular es la degeneración macular "seca". La degeneración macular seca es una etapa temprana del trastorno, en la que sobre la mácula se deposita un pigmento. La deposición de este pigmento puede ser el resultado del envejecimiento o del

adelgazamiento de los tejidos maculares. Como resultado de esta deposición de pigmento, se puede producir gradualmente una pérdida de la visión central. Muchas veces, la DMAE empieza con la degeneración macular seca.

Otro tipo de DMAE es la degeneración macular "húmeda". La degeneración macular húmeda es un tipo neovascular de degeneración en el que los vasos sanguíneos bajo la retina crecen anormalmente y empiezan a tener filtraciones. Como resultado de estas filtraciones, se produce un daño permanente en las células fotosensibles de la retina, que al final causa la muerte de estas células y, con ello, puntos ciegos. A diferencia de la degeneración macular seca, en la que la pérdida de visión puede ser menor,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

en el que,

X e Y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trlfluorometilo, metoxl, trlfluorometoxi, morfolln-4-ll-metanona de manera que dos de los sustituyentes no son hidrógeno al mismo tiempo;

R1 es H, alquilo inferior o alquilo sustituido;

R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y aminoácidos naturales y no naturales; un N-óxido de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto o un hidrato 1 de dicho compuesto.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -C()CH(CH(CH3)2)NH2.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que X es -OCF3.

4. El compuesto de la reivindicación 2 en el que X es morfolin-4-il-metanona.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es isopropilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-[(4-fluoro-3-{1-[1-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin- 4-il}-bencilcarbamoil)-metil]-3-metil-butiramida,

Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperid¡n-4- 2 il}-bencil)-3-metil-butiramida,

Hidrocloruro de (R)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1H-indol-3-carbon¡l]-p¡peridin-4- il}-bencil)-3-metil-butiramida,

Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-[1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-carbonil]-

piperidin-4-il}-bencil)-3-metil-butiramida,

Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-[(4-fluoro-3-[1-[7-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-1 H-indol-3-carbonil]- piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-metil]-3-metil-butiramida,

Hidrocloruro de (S)-2-Am¡no-N-[(S)-1-(4-fluoro-3-{1-[7-fluoro-1-(2-metox¡-et¡l)-4-trifluorometox¡-1H-¡ndol-3-carbon¡l]- piperidin-4-il}-benc¡lcarbamoil)-2-met¡l-propil]-3-met¡l-butiramida.

7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de fórmula 1 expuestos en la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de fórmula 1 expuestos en la

reivindicación 1 y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales que son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

9. Una composición farmacéutica como se indica en la reivindicación 8 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que dichos uno o más compuestos adicionales 1 farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios conocidos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dichos uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en compuestos conocidos para tratar la inflamación de las vías aéreas.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que dichos uno o más compuestos adicionales 15 farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en compuestos conocidos para tratar la inflamación de

las articulaciones.

13. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.

14. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 13 caracterizado por que se administra con un vehículo 2 farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 13 caracterizado por que se administra junto con una agente anti-inflamatorio conocido y un vehículo farmacéuticamente aceptable.