Proceso para la preparación de orotato de sitagliptina.

Proceso para la preparación de orotato de sitagliptina en forma amorfa,

que comprende las etapas de:

a) suspender la base libre de sitagliptina en agua;

b) añadir ácido orótico en una relación de 0,9:1 a 0,95:1 mol/mol con respecto a la sitagliptina;

c) calentar la solución hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 30 ºC a 40 ºC con el fin de promover la reacción del ácido orótico con la base libre de sitagliptina;

d) enfriar o dejar enfriar la solución a una temperatura comprendida en el intervalo de 15 ºC a 25 ºC;

e) extraer la base libre de sitagliptina residual por medio de un disolvente orgánico inmiscible con agua; f) separar la fase acuosa y filtrarla;

g) liofilizar la solución acuosa.

Proceso para la preparación de orotato de sitagliptina Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de orotato de sitagliptina en forma amorfa.

Antecedentes de la invención

[2] La sitagliptina, 7-[(3F7)-3-amino-1 -oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4- triazolo[4,3-a]pirazina, es el compuesto de fórmula (I):

[3] La sitagliptina, divulgada en la Patente de Estados Unidos N2 6.699.871 B2 y en la solicitud internacional WO 3/4498 A1, pertenece a una clase de beta-amino tetrahidrotriazolo-[4,3-a]pirazinas, que son potentes inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DP-IV) de segunda generación útiles para el tratamiento de la diabetes tipo

2. La preparación del compuesto también se describe en el documento "Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin", Hansen et al.: Journal of the American Chemical Society (29), 131 (25), 8798-884; una vez obtenido, el compuesto puede ser purificado de acuerdo con métodos estándar en el campo, obteniendo sitagliptina de pureza adecuada para aplicaciones farmacéuticas.

[4] La sitagliptina se comercializa como sal monofosfato y aducto monohidrato bajo el nombre comercial Januvia® (marca registrada de Merck & Co.).

[5] El descubrimiento de sales farmacéuticamente aceptables novedosas de principios farmacéuticos activos (PFA) en sus formas amorfas ofrece una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que puede tener disponible un científico responsable de la formulación para el diseño de una forma farmacéutica, o un fármaco con un perfil de liberación dirigida, u otras características físico-químicas deseadas, tales como densidad, punto de fusión, color, estabilidad, velocidad de disolución, facilidad de molienda, granulación, compactación, fluidez y tasa adecuada de disolución en líquido acuoso. Además, las formas amorfas de los PFA pueden proporcionar nuevas oportunidades comerciales para una empresa farmacéutica. Por último, es conveniente el uso de productos químicos y procesos eco-compatibles, adecuados para preparaciones a gran escala.

[6] En la literatura de patentes se han descrito varias formas polimórficas para las sales de sitagliptina; véanse, por ejemplo, los documentos WO 25/7253 A1, WO 29/8599 A2, WO 21/469 A2 y WO 21/12781 A2.

[7] Entre ellas, la sal de ácido fosfórico de sitagliptina en forma amorfa ya ha sido divulgada en la solicitud de patente WO 26/33848 A1. Sin embargo, en relación con preparaciones a gran escala, la eliminación de los desechos que contienen fosfato podría ser un problema a nivel ambiental.

[8] Además, la forma amorfa de la sal de sitagliptina con ácido orático se ha divulgado en la solicitud de patente de EE.UU. 21/24914 A1. Según los expertos en la técnica, el proceso descrito en dicha solicitud se ve afectado por varios inconvenientes:

a) la sal amorfa se obtiene mediante precipitación de una mezcla entre la base libre de sitagliptina y ácido orático en acetonitrilo, dando así lugar a un gel pegajoso muy difícil de agitar, manejar y filtrar;

b) en estas condiciones no se puede garantizar una relación estequiométrica entre la base libre de sitagliptina y el ácido orático;

c) debido a la mala filtrabilidad del producto obtenido, no es razonable en una preparación a gran escala destilar el disolvente a presión normal o reducida para obtener el sólido seco, tanto para fines de calidad como de seguridad;

d) en el producto final sigue estando presente una cantidad residual de acetonitrilo, que no es compatible con los fines reglamentarios.

[9] Teniendo en cuenta estas consideraciones, es deseable un nuevo proceso para la preparación de la sal amorfa de sitagliptina con ácido orático.

[1] Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso para la preparación de sitagliptina con ácido orático, en lo sucesivo denominado orotato de sitagliptina.

[11] Por último, la posibilidad de polimorfismo también puede dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables por difracción de rayos X de polvo (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC).

Sumario de la invención

[12] La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de la sal amorfa de sitagliptina con ácido orático, caracterizado por las siguientes mejoras:

a) un proceso de eco-compatibilidad superior;

b) se garantiza una relación estequiométrica entre sitagliptina y ácido orático (el exceso de base libre de sitagliptina se elimina mediante lavado con un disolvente orgánico);

c) una mayor idoneidad para las preparaciones a gran escala.

[13] En una realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de orotato de sitagliptina que comprende las etapas de:

a) suspender la base libre de sitagliptina en el agua;

b) añadir ácido orático en una relación de ,9:1 a ,95:1 mol/mol con respecto a la sitagliptina;

c) calentar la solución hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 3 2C a 4 2C con el fin de promover la reacción del ácido orático con la base libre de sitagliptina;

d) enfriar o dejar enfriar la solución a una temperatura comprendida en el intervalo de 15 2C a 25 2C;

e) extraer la base libre de sitagliptina residual por medio de un disolvente orgánico inmiscible con agua;

f) separar la fase acuosa y filtrarla;

g) liofilizar la solución acuosa.

Breve descripción de los dibujos y habilidades instrumentales

[14]

La Figura 1 presenta un termograma DSC de orotato de sitagliptina amorfo;

La Figura 2 proporciona un patrón de XRPD de orotato de sitagliptina amorfo.

Descripción detallada de la invención

[15] Todos los términos tal como se utilizan en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario, se entenderán en su sentido corriente como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos que se utilizan en la presente solicitud son como se indican a continuación y están destinadas a aplicarse de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que otra definición ofrezca expresamente una definición más amplia.

[16] Los presentes inventores han encontrado ahora que la sitagliptina puede ser aislada como una sal con ácido orático mediante un nuevo proceso adecuado, económico, eficiente y eco-compatible, particularmente adecuado para la preparación a gran escala. El ácido orático tiene la denominación IUPAC ácido 1,2,3,6-tetrahidro- 2,6-dioxo-4-pirimidincarboxílico y la fórmula (II):

(II)

[17] En las condiciones del proceso de la invención, el ácido orático protona el grupo amino de sitagliptina, dando lugar a una sal formada por atracción iónica entre el catión derivado de sitagliptina y el anión orotato en relación estequiométrica. La sal resultante se puede representar por la fórmula (III) siguiente, en la que la línea de

puntos indica la zona de atracción entre los dos iones:

[18] En una realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de orotato de sitagliptina que comprende las etapas de:

a) suspender la base libre de sitagliptina en agua a una temperatura adecuada, comprendida en el intervalo de aproximadamente 12C a aproximadamente 3 2C; preferiblemente, la temperatura está comprendida en el intervalo de aproximadamente 15 2C a aproximadamente 25 2C;

b) añadir ácido orótico. El ácido orótico se puede utilizar ya sea como anhidro o, preferiblemente, como aducto monohidrato; el ácido orótico está en una proporción de ,9:1 a ,95:1 mol/mol con respecto a la sitagliptina;

c) calentar la solución obtenida en la etapa b) hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 3 2C a 4 2C con el fin de promover la reacción entre el ácido orótico y la base libre de sitagliptina;

d) enfriar la solución con medios adecuados o permitiendo que la solución se enfríe libremente hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 15 2C a 25 2C;

e) extraer la base libre de sitagliptina residual por medio de un disolvente orgánico inmiscible con agua;

f) separar la fase acuosa mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y filtrarla;

g) liofilizar la solución acuosa así obtenida por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

[19] En la etapa a), la concentración de base libre de sitagliptina en agua está comprendida preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de orotato de sitagliptina en forma amorfa, que comprende las etapas de:

a) suspender la base libre de sitagliptina en agua;

b) añadir ácido orático en una relación de ,9:1 a ,95:1 mol/mol con respecto a la sitagliptina;

c) calentar la solución hasta una temperatura comprendida en el intervalo de 3 2C a 4 2C con el fin de promover la reacción del ácido orático con la base libre de sitagliptina;

d) enfriar o dejar enfriar la solución a una temperatura comprendida en el intervalo de 15 2C a 25 2C;

e) extraer la base libre de sitagliptina residual por medio de un disolvente orgánico inmiscible con agua;

f) separar la fase acuosa y filtrarla;

g) liofilizar la solución acuosa.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa a) la concentración de la base libre de sitagliptina en agua está comprendida preferiblemente en el intervalo de 6 % hasta 2 % en peso/peso.

3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa e) se selecciona de las siguientes clases: compuestos aromáticos, compuestos clorados, ásteres, éteres, alcoholes y cetonas.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho disolvente se elige entre ésteres alifáticos lineales o ramificados, éteres de dialquilo lineales o ramificados o cetonas alifáticas ramificadas.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho disolvente se selecciona de entre tolueno, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, dietil éter, metil terc- butil éter (MTBE), diisopropiléter, 1-butanol, 2- butanol, ferc-butanol, metil etil cetona y metil isobutil cetona.

6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico se utiliza en una proporción de aproximadamente 1:4 a 1:6 en volumen/volumen con respecto al agua.

7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el filtrado de la etapa f) se lleva a cabo mediante un lecho corto de celite o un filtro de ,45 pm.