Proceso químico para la apertura de compuestos cíclicos.

Proceso de aminolisis para la apertura de un anillo de lactona o de lactama,

que comprende el tratamiento de un compuesto que contiene dicho anillo de lactona o de lactama con una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador y opcionalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es soluble y la amida producida en la reacción es insoluble en las condiciones de la reacción, dicha amina primaria o secundaria teniendo la fórmula general RR10NH, en la cual R y R10 son, independiente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con al menos un substituyente seleccionado entre un grupo ciano, un grupo carboxílico libre, un éster, una amida, un aldehído o un acetal, o un aril (C1-C6) alquilo, con la condición que R y R10 no pueden ser ambos hidrógeno, y en la que la cantidad de dicha amina no es superior a 3,5 equivalentes comparada con la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o lactama.

Proceso químico para la apertura de compuestos cíclicos Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a un proceso para la apertura de anillos de lactona o de lactama útil en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos y de los intermedios de los mismos, particularmente Aliskiren.

Antecedentes de la invención

[0002] La renina es una enzima proteolítica, perteneciente a la clase de las hidrolasas secretadas por las células yuxtaglomerulares del aparato renal, que, si está activada, pasa a la sangre, donde induce la hidrólisis de la angiotensina y la liberación del decapeptido de la angiotensina I, que se hidroliza en los pulmones, en los riñones y en muchos otros órganos para proporcionar el octapeptido angiotensina II.

[0003] Este péptido aumenta directamente la presión arterial, induciendo la vasoconstricción arterial, e indirectamente, causando la liberación de la aldosterona desde las glándulas adrenérgicas, una hormona que consigue la retención de los iones del sodio, induciendo un aumento de los volúmenes de fluidos extracelulares.

[0004] Los inhibidores de la renina reducen la formación de la angiotensina I y por lo tanto de la angiotensina II. La concentración reducida de estos péptidos es la razón principal del efecto hipotensivo de estos inhibidores, haciéndolos útiles en la prevención y el tratamiento de la hipertensión, del paro cardíaco, del glaucoma, del infarto del miocardio y del fallo renal.

[0005] Aliskiren es el primero de una nueva clase de inhibidores potentes de la renina oralmente disponibles aprobados por el FDAy el EMEA.

[0006] Particularmente, su sal hemifumarato está registrada por Novartis con el nombre comercial de Tekturna®. Químicamente se define como hemifumarato de (2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2- dimetil-3-oxopropil) - 4-hidroxi-2-isopropil-7- (4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) bencil)-8-metilnonanamida.

[0007] Aliskiren (1) es esquematizado en la figura de abajo:

[0008] La patente europea EP 0678503 B1 reivindica Aliskiren (específicamente su sal hemifumarato) y el método para su preparación. Este proceso implica la apertura del anillo de lactona en el compuesto (I) por tratamiento con una amina (4) en presencia de trietilamina y de 2-hidroxipiridina, según lo representado en el siguiente esquema:

[0009] Procesos similares se describen en las solicitudes de patente internacionales WO 02/08172 A1 y WO 02/02508 A1, pertenecientes a Speedel Pharma, en la solicitud de patente US 2010/0124550 A1 de

Auspex Pharmaceuticals, o en la solicitud de patente Internacional WO 2010/024772 A1 de Medlvlr Ab.

[0010] La apertura del anillo de lactona se puede llevar a cabo por el tratamiento con la amina (4) usando un disolvente y una base tal como trietilamina o dimetilaminopiridina, según lo descrito en la solicitud de patente Internacional WO 2007/039183 A1 de Novartis.

[0011] Un proceso alternativo se describe en "A stereocontrolled synthesis of 2R-benzyl-5S-tert- butoxycarbonylam¡no-4R- (tert-butyldimethylsilanyloxy) - 6-phenyl-hexanoic acid"; A. Nadln y otros: Tetrahedron (2001), 57_(9), 1861-1864, donde el anillo de lactona se hidroliza al ácido hidroxi correspondiente, seguido por la protección del alcohol y de la formación del enlace amida usando un agente de acoplamiento.

[0012] Un proceso directo de aminolisis se describe en "Formal Total Synthesis of the Potent Renin Inhibltor Aliskiren: Application of a Smh-Promoted Acyl-like Radical Coupling" K.B. Lindsay y otros: Journal of Organic Chemistry (2006), 71 (13). 4766-4767. Según el proceso aquí descrito, el anillo de lactona en el compuesto (I) se trata con la amina (4) en presencia de AI(CH3)3.

[0013] Otro método sintético para abrir un anillo de lactona, se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/103653 A1 de Elan Pharmaceuticals, que comprende la reacción con la amina (4) en presencia de un ácido carboxílico, específicamente ácido acético.

[0014] Sin embargo, todos los procesos citados anteriormente proporcionan la amida deseada con rendimientos extremadamente bajos y en algunos casos se involucra el uso de reactivos no fácilmente manejables a escala industrial.

[0015] Procesos mejorados de aminolisis directa se describen en "A convergent synthesis approach towards CGP60536B, a non-peptide orally potent renin inhibitor, via an enantiomerically puré ketolactone intermedíate", H. Rüeger y otros: Tetrahedron Letters (2000), 40 (51). 10085-10089, en el cual el compuesto (I) reacciona bajo condiciones libre de disolvente con la amina (4), la trietilamina y la 2-hidroxipiridina; o en la patente europea EP 1789377 B1, donde se lleva a cabo la misma reacción usando un disolvente, particularmente metll-tert-butlleter. Estos dos procesos proporcionan la amida deseada con rendimientos extremadamente bajos.

[0016] Otra mejora adicional en el proceso sintético de la apertura del anillo de lactona se divulga en la "Amlde Bond Formation vía Reversible, Carboxyllc Acld-Promoted Lactone Aminolysis", M.A. Foley y otros: Organic Process Research & Development (2010), 14_(5), 1177-1181, o en la solicitud de patente Internacional WO 2011/019789 A1 (Novartis), donde se obtienen los mejores rendimientos para la aminolisis por tratamiento de la lactona (I) con un exceso de la amina (4) bajo condiciones libre de disolvente y en presencia del ácido 2-etilhexanolco como catalizador.

[0017] Estos dos procesos sintéticos, que son de hecho mejoras con respecto al arte anterior, se ven afectados por rendimientos muy bajos que se podrían aumentar a niveles aceptables (conversión del 90% por HPLC) utilizando solamente enormes excesos de la amina (4) (hasta 100 equivalentes).

[0018] Además el uso de condiciones libre de disolvente puede ser problemático a escala industrial.

[0019] Es así un objeto de la presente invención proporcionar un proceso industrial para la producción de ingredientes activos y de los intermedios de los mismos, particularmente Aliskiren, que implica una apertura del anillo de lactona o de lactama como etapa clave, consiguiendo un mejor rendimiento en comparación con los procesos del estado de la técnica.

Descripción resumida de la invención

[0020] Este y otros aspectos se alcanzan en la presente invención, la cual se refiere a un proceso de aminolisis de anillos de lactona o de lactama por el tratamiento con una amina de la fórmula general

RR10NH, en presencia de un catalizador y opcionalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama sea soluble y la amida, producto de la reacción, sea insoluble en las condiciones de la reacción.

[0021] Los inventores han encontrado sorprendentemente que seleccionando un disolvente con las características enumeradas antes es posible obtener excelentes rendimientos y una elevada pureza óptica y pureza química de los productos aislados.

[0022] Particularmente, la presente invención se refiere a la preparación de un compuesto (III) por tratamiento de un compuesto que contiene un anillo de lactona o de lactama (II) con una amina de la fórmula general RR10NH, en presencia de un catalizador y en un disolvente donde el producto es insoluble en las condiciones de la reacción, según lo representado en el esquema abajo:

R4H R6 R10

en el cuál los sustituyentes tienen los siguientes significados:

- R es hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, substituido preferiblemente, o un aril (C1-C6) alquilo;

- R1, R7, R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, OH, OPg o un grupo seleccionado entre alcoxi C1-C10 o -OR5OR11;

- R2 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R3 se selecciona entre NH2, NHPg, N (Pg)2, N3, halógeno, NO2, OH, OLg;

- R4 se selecciona entre O, NH, NPg;

- R5 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R6 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R10 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, substituido preferiblemente, o un aril (C1-C6) alquilo;

- R11 es un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- Pg es uno de los grupos protectores de la función hidroxi o de la función amina conocidos en el campo; y

- Lg es uno de los grupos salientes conocidos por la persona experta en el arte; con la condición que... [Seguir leyendo]

1. Proceso de aminolisis para la apertura de un anillo de lactona o de lactama, que comprende el tratamiento de un compuesto que contiene dicho anillo de lactona o de lactama con una amina primarla o secundaria en presencia de un catalizador y opclonalmente de un co-catalizador, en un disolvente en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es soluble y la amida producida en la reacción es ¡nsoluble en las condiciones de la reacción, dicha amina primaria o secundaria teniendo la fórmula general RR10NH, en la cual R y R10 son, independiente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado entre un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado sustituido con al menos un substituyente seleccionado entre un grupo ciano, un grupo carboxílico libre, un éster, una amida, un aldehido o un acetal, o un aril (Ci-Ce) alquilo, con la condición que R y R10 no pueden ser ambos hidrógeno, y en la que la cantidad de dicha amina no es superior a 3,5 equivalentes comparada con la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o lactama.

2. Proceso de aminolisis según la reivindicación 1, en el cual el compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama es un compuesto de fórmula (II) y se convierte en una amida de fórmula (III):

r4h r6 r10

en el cuál los sustituyentes tienen los siguientes significados:

- R1, R7, R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, OH, OPg o un grupo seleccionado entre alcoxi C1-C10 o -OR5OR11;

- R2 es un grupo seleccionado entre un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R3 se selecciona entre NH2, NHPg, N(Pg)2, N3, halógeno, NO2, OH, OLg;

- R4 se selecciona entre O, NH, NPg;

- R5 es un grupo seleccionado entre un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R6 es un grupo seleccionado entre un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado o un alquenilo C1-C6 lineal o ramificado;

- R11 es un grupo seleccionado entre un alquilo Ci-Ce lineal o ramificado o un alquenilo Ci-Ce lineal o ramificado;

- Pg es un grupo protector de la función hidroxi o de la función amina; y

- Lg es un grupo saliente.

3. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual la cantidad de amina RR10NH no es inferior a 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II).

4. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho catalizador es un ácido de Bronsted.

5. Proceso de aminolisis según la reivindicación 4, en el cual dicho ácido es un ácido carboxílico,

preferiblemente monocarboxílico, de fórmula general R12CC>2H en el que dicho grupo R12 es un

alquilo lineal o ramificado, un cicloalquilo, un alquenilo lineal o ramificado, un arilo o un

arilalquilo.

6. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho catalizador es un compuesto heterocíclico aromático que contiene una función hidroxilo (OH) opcionalmente en equilibrio con su forma cetónica.

7. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicho catalizador se selecciona entre el ácido 2-etilhexanoico y 2-hidroxipiridina.

8. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la cantidad de catalizador usada en la reacción está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes comparados a la cantidad molar del compuesto que contiene el anillo de lactona o de lactama (II).

9. Proceso de aminolisis según la reivindicación 6 en el cual se utiliza como co-catalizador una amina terciaria, en el que los sustituyentes ligados al átomo del nitrógeno se seleccionan entre un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, un alquenilo C1-C7 lineal o ramificado, un cicloalquilo C3-C8, un arilo, un arilalquilo, un heteroarilo, un heteroarilalquilo.

10. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho disolvente es un disolvente apolar aprótico seleccionado entre aléanos C5-C10 lineal o ramificados, cicloalcanos C5-C10, cicloalcanos C5-C10 ramificados, y los éteres dialquilos C5-C10.

11. Proceso de aminolisis según la reivindicación 10, en el cual dicho disolvente se selecciona entre heptano, éter de isopropilo y ciclohexano.

12. Proceso de aminolisis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la amina RR10NH es 3-amino-2,2-dimetilpropanamida.

13. Proceso de amisolis según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que el compuesto de la fórmula (II) en el cual R1=OMe, R2=/Pr, R3=NHPg, R4=0, R6=/Pr, R7=R8=H y R9=0(CH2)30CH3 y Pg es Boc or Cbz reacciona con una amina de fórmula RR10NH en la que R=CH2C(CH3)2CONH2 y R10=H, obteniendo una amida de fórmula (III) en la que los sustituyentes tienen el mismo siginificado dado anteriormente, según la reacción:

o

RR10NH /

14. Proceso de amisolis según la reivindicación 13, en el que la amida así obtenida de fórmula (III), en la cual R=CH2C(CH3)2CONH2, R1=OMe, R2=/Pr, R3=NHPg, R4=0, R6=/Pr, R7=R8=R10=H, R9=0(CH2)3OCH3y Pg es Boc or Cbz se desprotege mediante la eliminación del grupo protector (Pg), proporcionando el compuesto Aliskiren.