Formas polimórficas de ibandronato de sodio y procedimientos para la preparación del mismo.

Forma cristalina de ibandronato de sodio (forma zeta) que tiene un patrón de XRPD que comprende los siguientespicos:

**Tabla**

donde dicha forma es un hemihidrato.

Formas polimórficas de ibandronato de sodio y procedimientos para la preparación del mismo

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a nuevas formas polimórficas de ibandronato de sodio, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen, además de a su uso.

Antecedentes de la invención [0002] El ibandronato de sodio es un derivado de bifosfonato que contiene nitrógeno de tercera generación caracterizado por una cadena lateral de amina terciaria alifática.

El ibandronato de sodio es uno de los fármacos antirresortivos más potentes que inhiben directamente la actividad de osteoclastos, presentando una alternativa farmacológica a controlar la hipercalcemia. El ibandronato de sodio se une a hidroxiapatita en huesos calcificados, haciéndolos resistentes a la disolución hidrolítica por fosfatasas, inhibiendo así tanto la resorción ósea normal como la anormal. Este fármaco aumenta la masa ósea y disminuye el riesgo de fracturas y está, por tanto, particularmente adaptado a enfermedades óseas y trastornos metabólicos del calcio tales como osteoporosis, osteólisis, enfermedad de Paget, enfermedad de Bechterew, metástasis óseas, urolitiasis, osificaciones heterotrópicas, artritis reumatoide, osteoartritis y artrosis degenerativa.

El ibandronato de sodio es un compuesto de fórmula (I)

[sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N'-pentil) -amino-1-hidroxipropano-1, 1-difosfónico], que se describe en la patente US 4.927.814. Se comercializa bajo el nombre Boniva® para el tratamiento de trastornos óseos tales como hipercalcemia de tumor maligno, osteólisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. El ibandronato de sodio también se comercializa en Europa bajo el nombre Bondronat®.

La presente invención se refiere a nuevas formas polimórficas de ibandronato de sodio y a procedimientos para la preparación de las mismas.

El polimorfismo es la propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares para adoptar más de una forma cristalina o amoría en el estado sólido. Se conocen sustancias que solo aparecen en una forma monocristalina; además, sin embargo, también hay sustancias que pueden formar dos, tres o incluso más modificaciones cristalinas polimórficas. En general, el polimorfismo se produce por la capacidad de la molécula de una sustancia a cambiar su conformación o a formar diferentes interacciones intermoleculares e intramoleculares,

particularmente enlaces de hidrógeno, que se refleja en diferentes disposiciones de átomos en las redes cristalinas de diferentes polimorfos. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, que tienen distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia del polimorfo.

La morfología y polimorfología de sustancias activas organoquímicas es de gran importancia para el desarrollo químico y farmacéutico de las mismas.

El polimorfismo relevante de una sustancia organoquímica es siempre impredecible respecto al número de modificaciones cristalinas, la estabilidad de las mismas y su comportamiento en un organismo vivo.

Los diferentes polimorfos de una sustancia poseen diferentes energías de la red cristalina y así muestran diferentes propiedades físicas del estado sólido tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, tasa de disolución, facilidad de molienda, granulación, compactación, etc. Estas diferencias en la morfología y polimorfismo pueden tener drásticos efectos sobre la fluidez del sólido molido (la fluidez afecta la facilidad con la que 55 el material se manipula durante el procesamiento en un producto farmacéutico; cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen alrededor de las otras fácilmente, un especialista en formulación debe necesitar el uso de deslizantes) , desarrollo, estabilidad durante el transporte y estabilidad durante el almacenamiento de las formas de administración individuales, sobre la capacidad para producir diferentes formas de administración, sobre su aplicación, sobre la solubilidad en disolventes polares o no polares, próticos o apróticos, sobre la solubilidad en disolución acuosa, sobre la solubilidad en los jugos gástricos, sobre la solubilidad en suero de la sangre, y finalmente sobre la biodisponibilidad. La tasa de disolución de un principio activo en un líquido del estómago del 5 paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior a la tasa a la que un principio activo administrado por vía oral puede llegar a la circulación sanguínea del paciente. La tasa de disolución también es una consideración en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. Otras propiedades importantes de formas polimórficas se refieren a la facilidad de procesamiento de la forma en dosificaciones farmacéuticas, como la tendencia de una forma en polvo o granulada a fluir y las propiedades superficiales que 10 determinan si los cristales de la forma se adherirán o no entre sí cuando se compacten en un comprimido. La forma polimórfica puede dar lugar a comportamientos térmicos diferentes a los del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio por técnicas tales como punto de fusión capilar, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y puede usarse para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede también dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables por difracción de rayos X de polvo (XRPD) .

Generalmente, el sólido cristalino tiene estabilidad química y física mejorada con respecto a la forma amoría, y formas con baja cristalinidad. También pueden presentar solubilidad mejorada, higroscopicidad, propiedades a granel y/o fluidez. Lo mismo también aplica respecto a las propiedades físicas y químicas del

ibandronato de sodio.

Se ha encontrado que el ibandronato de sodio puede existir en diversos polimorfos.

Según las solicitudes de patente WO-A-2006081962 y WO-A-2006081963 se describieron dos formas 25 cristalinas de ibandronato de sodio, sal monohidratada, designadas en el presente documento formas A y B.

La solicitud de patente WO-A-2006024024 se refiere a formas amorías y cristalinas sólidas de ibandronato de sodio (designadas en el presente documento las formas cristalinas C, D, E, F, G, H, J, K, K2, K3, Q, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, QQ, R, S, T) y a procedimientos para la preparación de las mismas, siendo algunas formas de ellas solvatos. La forma C pueden existir como monoetanolato, la forma E pueden existir como hemibutanolato, las formas R y S pueden existir como hemietanolato.

La solicitud de patente WO-A-2007074475 se refiere a nuevas formas polimórficas de ibandronato de sodio monohidratado y a procedimientos para su preparación. Las nuevas formas cristalinas se designan la forma I y la 35 forma II, y el ibandronato de sodio amorfo monohidratado forma III.

El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Extiende el repertorio de materiales que tienen disponible un científico de formulación para diseñar una forma de dosificación farmacéutica, o un fármaco con un perfil de liberación dirigida, u otras características deseadas, tales como fluidez y tasa adecuada de disolución en fluido acuoso. Por tanto, se desea la preparación de nuevas formas cristalinas de ibandronato de sodio.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas formas cristalinas polimórficas de ibandronato 45 de sodio, procedimientos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen, además de su uso.

Resumen de la invención [0018] La presente invención proporciona ibandronato de sodio en nuevas formas cristalinas designadas forma ! y 50 forma ∀ (zeta) .

En un aspecto, la invención proporciona una nueva forma cristalina polimórfica de ibandronato de sodio, designada en el presente documento la forma !. La forma cristalina ! de ibandronato de sodio se caracteriza por un patrón de XRPD en el que los picos más importantes son los siguientes:

que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 1, en el que dicha forma cristalina es un hemisolvato de 2-propanol y un hemihidrato.

2θ (grados) (± 0, 2°) I/Imáx (%)

4, 9 100, 0

6, 0 8, 8

9, 9 0, 5

11, 0 0, 5

13, 6 0, 4

14, 0 0, 5

2θ (grados) (± 0, 2°) I/Imáx (%)

16, 0 0, 2

17,... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de ibandronato de sodio (forma zeta) que tiene un patrón de XRPD que comprende los siguientes picos:

2θ (grados) (± 0, 2°) I/Imáx (%)

6, 2 100

12, 3 1

14, 5 1

15, 1 1

16, 9 2

17, 3 2

18, 0 1

19, 6 1

20, 0 1

21, 1 1

21, 5 1

24, 7 2

25, 9 5

26, 7 2

27, 6 1

29, 2 2

31, 0 4

34, 6 1

37, 2 3

donde dicha forma es un hemihidrato.

2. Forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada por una curva de DSC que muestra un pico endotérmico 10 a aproximadamente 172 ºC y dos picos endotérmicos próximos a aproximadamente 183 ºC y 188 ºC.

3. Forma cristalina según la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

4. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según la reivindicación 1, opcionalmente junto con al 15 menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Forma cristalina de ibandronato de sodio (forma !) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo en el que los picos más importantes son los siguientes:

2θ (grados) (± 0, 2°) I/Imáx (%)

4, 9 100, 0

6, 0 8, 8

9, 9 0, 5

11, 0 0, 5

13, 6 0, 4

14, 0 0, 5

16, 0 0, 2

17, 1 0, 8

18, 6 0, 9

19, 4 0, 7

19, 9 1, 2

22, 1 0, 4

23, 8 0, 4

24, 7 0, 5

25, 9 0, 7

26, 5 0, 5

28, 0 0, 5

28, 4 0, 6

30, 3 0, 7

34, 9 0, 3

36, 3 0, 7

donde dicha forma cristalina es un hemisolvato de 2-propanol y un hemihidrato.

6. Procedimiento para preparar la forma cristalina según la reivindicación 5, que comprende las etapas de:

a) suspender ibandronato de sodio en una mezcla de agua y 2-propanol; b) calentar la suspensión con el fin de obtener una solución transparente; c) enfriar la disolución con el fin de cristalizar un sólido; d) recuperar la forma cristalina.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde en la etapa a) el agua y el 2-propanol están en una relación de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5 volumen/volumen.

8. El procedimiento según la reivindicación 6, donde en la etapa a) el ibandronato de sodio está en una relación de 15 aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6 peso/volumen con respecto al agua.

9. Procedimiento según la reivindicación 6, donde en la etapa b) la suspensión se calienta a una temperatura comprendida en un intervalo de aproximadamente 80 a aproximadamente 100 ºC.

10. Un procedimiento para preparar la forma cristalina según la reivindicación 1, que comprende la etapa de someter a reflujo en acetona con un 5-6% (v/v) de agua una forma cristalina ! según la reivindicación 5.

11. Un procedimiento para preparar la forma cristalina según la reivindicación 1, que comprende:

a) someter a reflujo en 2-propanol una forma cristalina ! según la reivindicación 5, b) enfriar el sistema para precipitar un sólido, c) aislar el sólido, d) secar a una temperatura comprendida en el intervalo d.

13. 140 ºC a presión reducida para dar lugar a la forma zeta.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción